3 Minutės
Įsivaizduokite naviką, kuris pakeičia savo veidą, kad išvengtų kulkos. Tai būtent daro kai kurios prostatos vėžio formos: jos praranda liaukinius bruožus, išslysta iš terapijų taikomos androgenais pagrįstos tapatybės ir vėl atsiranda užsispyrusiai atsparios. Mičigano universiteto komanda dabar praneša apie strategiją, kuri priverčia bent dalį šios kaukės nutrūkti.
Prostatos vėžys dažnai progresuoja lėtai, bet ne visada. Kai jis išplinta už prostatos ribų, standartinė terapija remiasi androgenų signalizacijos blokavimu. Iš pradžių tokie vaistai gali veikti gerai. Tačiau beveik kiekvienas pacientas, kuriam vystosi metastazavusi liga, galiausiai susiduria su atsparumu. Vėžys ne tik išgyvena; daugeliu atvejų jis transformuojasi, praranda liaukinius požymius ir aktyvuoja programas, kurios labiau primena kamienines ląsteles. Mokslininkai šį perjungimą vadina transdiferenciacija. Tai biologinis sprendimo kelias.
Tyrėjai, aiškinęsi priežastis, dėl kurių tai vyksta, sutelkė dėmesį į dvi genetines netektis, dažnai aptinkamas šiuose formą keičianciuose navikuose: TP53 ir RB1. Šių naviką slopinančių genų praradimas stumia vėžio ląsteles link kitos tapatybės. Tačiau kurie molekuliniai svertai iš tiesų varo šį pokytį? Mičigano komanda siekė juos atrasti, lygindama vėžio ląstelių linijas su šiomis netektimis ir be jų, stebėdama kelius, kurie įsijungia, kai vyksta tapatybės pokyčiai.
Išryškėjo dvi reikšmingos kryptys. Viena problema susijusi su chromatino skaitytojais, tai yra baltymais, padedančiais įjungti naujos tapatybės genų programas. Vadinamieji BET bromodomaino inhibitoriai gali nuslopinti tuos skaitytojus ir sulėtinti alternatyvių ląstelių programų aktyvaciją. Kita problema yra epigenetinio slopinimo: liaukiniai genai dažnai užslopinami DNR metilinimu. Čia pasitarnauja DNR metiltransferazių (DNMT) inhibitoriai; jie gali atkurti anksčiau užslopintus genus.
Tipiška liaukinė prostatos adenokarcinoma (kairėje) ir prostatos vėžys su transdiferenciacija.
Atskirai kiekvienas metodas davė naudingą, bet nevisišką rezultatą. BET inhibitoriai sulėtino augimą, bet retai sunaikino atkaklias ląsteles. DNMT inhibitoriai gali atgaivinti liaukinei tapatybei būdingus genus, ir jie jau naudojami klinikoje tam tikroms kraujo vėžio formoms gydyti. Kai komanda sujungė abu, t. y. BET ir DNMT inhibitorius, rezultatas buvo ne tik sudėtinis. Ląstelių kultūros parodė stipresnį augimo slopinimą. Pelės su implantuotais navikais rodė tą patį efektą: naviko augimas ženkliai sumažėjo, net kai vaistai buvo skiriami dozėmis, mažesnėmis už įprastas klinikines rekomendacijas.
„Mes atstatėme reikšmingą dalį genų raiškos pokyčių, lydinčių perėjimą“, paaiškino laboratorijos narys, pridurdamas, kad dviguba terapija stumtelėjo ląsteles atgal link jų pradinės tapatybės, tuo pačiu slopindama kamienines programas, kurios maitina atsparumą. Šis atstatymas, regis, susijęs su liaukinių genų atgaivinimu ir tuo pačiu metu ląstelių likimo mechanizmų, skatinančių transdiferenciaciją, blokavimu.
Praktinis pranašumas yra dvejopas. Pirma, kombinacija užtikrino reikšmingą naviko kontrolę modeliuose be akivaizdaus toksiškumo mažesnėmis dozėmis, kas yra skatinantis saugumo signalas. Antra, kadangi DNMT inhibitoriai jau yra patvirtinti FDA kitoms ligoms, kelias į klinikinius tyrimus gali būti greitesnis nei visiškai naujam junginiui.
Vis dėlto lieka klausimų. Kokie konkretūs genai atsakingi už antinavikinį poveikį? Ar klinikai gali nustatyti biomarkerius, prognozuojančius, kurie pacientai gaus naudą? Ar transdiferenciaciją galima sustabdyti dar prieš jai prasidedant, užkertant kelią tapatybės pokyčiui vietoje bandymo jį vėliau atstatyti? Tyrėjai pabrėžia, kad žinojimas, kurie navikai yra linkę keistis, gali lemti skirtumą tarp reaguojamos ir prevencinės terapijos.
Už prostatos vėžio ribų tai turi platesnę reikšmę. Kitos piktybinės ligos, įskaitant kai kurias plaučių ir kasos vėžio formas, taip pat patiria tapatybės pokyčius, padedančius joms priešintis gydymui. Jei šis dviejų kelių požiūris pasirodys patikimas, jis gali išsiplėsti į strategiją prieš įvairius vėžius, kurie išvengia terapijos keisdami savo biologinę tapatybę.
Klinikiniai tyrimai bus tikrasis išbandymas. Kol kas tyrimas siūlo aiškią koncepciją: vienu metu taikyti slopinimą ir perjungimą, ir taip galite užkirsti kelią navikui, kuris kitaip praslystų pro vieno vaisto tinklus. Tai priminimas, kad sunkiausi vėžiai ne tik auga greičiau; jie keičia taisykles, ir kartais geriausias atsakas yra pakeisti žaidimo planą.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.