Vienu žvilgsniu žmogus ir jo organai pasakoja dvi skirtingas istorijas. Chronologinis amžius nurodytas gimimo liudijime. Viduje audiniai veda savo knygą, rašytą ląstelių ir atramų. Tyrėjai dabar išmokė dirbtinį intelektą skaityti tą knygą iš įprastinių histologinių vaizdų.
Mokindami mašinas skaityti mikroskopinį laiką
CeMM Molekulinės medicinos tyrimų centro Austrijos mokslo akademijoje ir Ludwig Boltzmann tinklo medicinos instituto prie Vienos universiteto vadovaujama komanda uždavė apgaulingai paprastą klausimą: ar audinio mikroskopinė sandara neša matomą amžiaus pėdsaką? Trumpas atsakymas yra taip, o taikytas metodas suteikia netikėtą langą į tai, kaip organai nukrypsta nuo paso spausdinto laiko.
Vietoj to, kad būtų koncentruotasi vien tik į molekulinius žymenis, tokius kaip DNR metilinimas ar genų raiška, mokslininkai kreipėsi į histologiją, t. y. audinių tyrimą po mikroskopu. Jie naudojo vaizdus iš Genotype-Tissue Expression projekto, žinomo kaip GTEx, kuriame yra 983 donorų mėginiai ir apima apie 40 audinių tipų. Duomenų rinkinys aprūpino 25,712 didelės raiškos vaizdų, kurie buvo suskirstyti į beveik pusę milijardo vaizdo plytelių ir perduoti pažangiems kompiuterinės vizijos modeliams.
Modeliai nebuvo tiesiogiai apmokyti aptikti senėjimą. Vis dėlto amžius išryškėjo kaip dominuojantis veiksnys, formuojantis audinio išvaizdą visuose pavyzdžiuose. Iš tų išmoktų modelių komanda sukūrė tai, ką vadina audinių laikrodžiais, mašininio mokymosi prognozes, kurios įvertina konkretaus organo biologinį amžių pagal jo mikroskopinę struktūrą.
Histologinis skydliaukės audinio mėginio vaizdas, gautas iš GTEx portalo.
Ne visi organai sensta vienodu tempu
Prognozių paklaida tarp audinių vidutiniškai siekė apie 4,9 metų, toks tikslumas leido tyrėjams palyginti organus to paties asmens viduje. Rezultatai buvo įspūdingi. Kai kurie organai, įskaitant plaučius, inkstus, kasą ir antinksčius, parodė pagreitėjusio struktūrinio senėjimo požymius gana anksti, maždaug tarp antros ir ketvirtos gyvenimo dešimtmečių. Kiti sekė sudėtingesnės, kartais vėlesnės trajektorijos. Gimda rodė aštrų architektūrinį pokytį apie menopauzę.
Kodėl tai svarbu? Nes patologija dažnai prasideda kaip audinio architektūros pokytis. Audinių laikrodžiai geriau fiksavo organui būdingą patologiją nei kai kurie DNR pagrįsti senėjimo rodikliai. Audinio amžiaus įverčiai koreliavo su pripažintais senėjimo požymiais, pavyzdžiui telomerų trumpėjimu, taip pat su asmens lėtinių ligų skaičiumi. Praktine prasme, širdis, kuri atrodo vyresnė nei tikėtasi, gali įspėti apie pažeidimus ar riziką prieš atsirandant simptomams.
"Mūsų audiniai išlaiko detalią senėjimo istoriją," sakė André Rendeiro, pagrindinis tyrimo vadovas. "Naudodami histologiją ir dirbtinį intelektą galime aptikti akiai nematomus modelius ir atkartoti skirtingus senėjimo raidos būdus visame kūne."
Tyrimo autoriai André Rendeiro, Iva Buljan, Ernesto Abila ir Yimin Zheng (iš kairės į dešinę)
Audinių signalų perkėlimas į kraujo tyrimą
Audinių biopsijos suteikia daug informacijos, tačiau jos ne visada praktiškos. Kad užpildytų šią spragą, komanda suderino iš histologijos gautus audinių amžiaus skirtumus su kraujo genų raiškos profiliais iš tų pačių donorų. Tikslas buvo patikrinti, ar organui būdingi senėjimo bruožai gali būti nuskaitomi netiesiogiai, iš įprasto kraujo mėginio.
Jie sukūrė prognozes, kurios susieja kraujyje randamas žymes su audinių laikrodžių įverčiais. Gautieji kraujo pagrindu sukurti prognostiniai modeliai atkreipė dėmesį į senėjimo signalus, susijusius su keliomis ligomis. Pavyzdžiui, Alzheimerio liga parodė stipriausią senėjimo signalą smegenų audinyje, tuo tarpu Krono liga siejosi su pagreitėjusiu senėjimu virškinimo trakto mėginiuose. Diabetas paliko ryškų pėdsaką kasoje. Kitos asociacijos apėmė vaskulitą, cistinę fibrozę ir insultą.
Šie atradimai rodo du dalykus. Pirma, audinio architektūra užkoduoja biologiniu požiūriu reikšmingus pokyčius, kurie sutampa su molekuliniu senėjimu ir klinikinėmis ligomis. Antra, šios organui būdingos žymės nėra visiškai izoliuotos. Tam tikra signalų dalis patenka į kraujotaką, kur kraujo transkriptomos gali veikti kaip netiesioginis atitikmuo, nors ir netobulas.
Mokslinis kontekstas ir metodai trumpai
Tyrėjai taikė giluminį mokymąsi plytelių lygio vaizdams, apjungė prognozes tarp mėginių ir koregavo dėl painiaginių veiksnių, tokių kaip lytis ir mirusiųjų tyrimo intervalas. Jie lygino audinių laikrodžių rezultatus su telomerų ilgiu, klinikinėmis diagnozių koduotėmis ir molekuliniais rodikliais, kad patvirtintų biologinę reikšmę. Būtent patologijos, genų raiškos ir klinikinių metaduomenų sluoksniavimas suteikia šiam požiūriui galią.
Metodologiniu požiūriu šis tyrimas parodo daugiamodalių duomenų sujungimo vertę. Histologija suteikia erdvinį ir struktūrinį kontekstą. Genų raiška prideda dinaminę molekulinę būseną. Klinikiniai įrašai tiekia patikrintą informaciją apie ligas. Sudėjus šiuos sluoksnius, padidėja jautrumas organui specifiniam senėjimui ir patologijai, palyginti su vienos modifikacijos tyrimais.
Eksperto įžvalga
"Šis darbas peržiūri senėjimą kaip mozaiką, o ne vieną reguliatorių," sako dr. Elena Marlowe, senėjimo mokslų tyrėja, nesusijusi su šiuo tyrimu. "Dažnai laikome amžių vienodą rizikos veiksnį, tačiau rizika yra organui specifinė. Nustatyti, kurie audiniai yra priekyje ar atsilieka nuo lūkesčių, gali pakeisti, kaip vykdome atranką ir intervencijas. Dabar didelis iššūkis yra pereiti nuo retrospektyvių audinių mėginių prie prospektyvinio, minimalią invazinę stebėseną."
Pasekmės, taikymas ir ateities perspektyvos
Iškyla kelios praktinės kryptys. Viena, geresnė ligų stebėsena. Jeigu kraujo tyrimai gali nurodyti kasą, kuri atrodo vyresnė nei tikėtasi, klinikai galėtų sustiprinti stebėjimą dėl diabeto arba imtis ankstyvesnių intervencijų. Kita sritis yra vaistų kūrimas. Audinių laikrodžiai galėtų tarnauti kaip rezultatų matavimo priemonė terapijoms, skirtoms lėtinti arba atvirkščiai keisti organui specifinį senėjimą.
Tačiau lieka svarbių apribojimų. Dauguma GTEx mėginių yra po mirties; todėl reikia būti atsargiems, išplečiant išvadas į gyvąją populiaciją. Painiaginiai veiksniai, tokie kaip vaistų vartojimo istorija, aplinkos poveikiai ir demografinis šališkumas duomenų rinkinyje, reikalauja kruopštaus dėmesio. Reikalingos prospektyvinės kohortos, pageidautina su pakartotiniais imtimais, kad būtų galima nustatyti, ar audinių laikrodžių pokyčiai prognozuoja būsimas ligas ir ar juos galima keisti.
Taip pat reikia apsvarstyti etines ir klinikines gaires. Jei kraujo tyrimas nurodo pagreitėjusį organo senėjimą, koks tolimesnis veiksmų planas būtų tinkamas? Kaip turėtų būti perteikta rizika? Kurios grupės ypač naudos iš tokių patikrinimų? Šie klausimai nulems, kaip audinių laikrodžiai pereis iš tyrimų į kasdienę mediciną.
Išvados
Tyrimas siūlo provokuojantį naują požiūrį į senėjimą: audiniai išlaiko struktūrinę atmintį, kurią gali perskaityti mašinos, ir dalis šios atminties yra juntama kraujyje. Organai nesensta vienu ritmu. Jie turi skirtingus tempus ir jautrumus, ir šių skirtumų atpažinimas gali leisti anksčiau diagnozuoti, tiksliau stebėti ir nustatyti naujus terapijų, skirtų sveikam senėjimui, rezultatus. Kelias nuo mikroskopo iki klinikos reikalauja patvirtinimų, apdairios taikomosios vertimo praktikos ir etinio įrėminimo, tačiau žemėlapis pradeda formuotis.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.