MDS vėžinių kamieninių ląstelių priklausomybė nuo NAD

Kai kurie vėžiai gyvuoja vien tik dėl užsilikusio impulso. Aukštos rizikos mielodisplazijos sindromai (MDS) tarsi veikia vogtu kuru.

Kolorado Anschutz universiteto tyrėjai aptiko metabolinę ypatybę, kuri atskiria piktybines kamienines ląsteles, skatinančias aukštos rizikos MDS, nuo jų sveikų atitikmenų: neįprastai stiprią priklausomybę nuo nikotinamido adenino dinukleotido, žinomo kaip NAD. Ši maža molekulė padeda aprūpinti ląstelių chemines reakcijas energetika. Tačiau šiose sergančiose kamieninėse ląstelėse ji labiau primena priklausomybę nei pagalbininką.

Kodėl tai svarbu? Nes priklausomybė kuria priklausymą. O priklausomybė, jei ją galima tiksliai nukreipti, atveria galimybę veikti. Kolorado komanda nustatė, kad MDS kamieninės ląstelės išskirtinai priklauso nuo NAD perdirbimo (atstatymo) kelio - ląstelės perdirbimo maršruto, kuris atstato NAD - sutelktas aplink fermentą, vadinamą nikotinamido fosforiboziltransferaze (NAMPT). Kai tyrėjai slopino NAMPT, NAD lygiai krito ir vėžio kamieninės ląstelės nusilpo. Tuo tarpu sveikos hematopoetinės kamieninės ląstelės pasirodė metabolitiškai lankstesnės ir geriau galėjo kompensuoti.

„Jos rėmėsi tam tikru baltymų ir procesų rinkiniu, kuris sukūrė pažeidžiamumą, kurį galėtume potencialiai taikyti“, – sakė Eric M. Pietras, daktaras, savo tyrimo bendraautoris ir docentas Hematologijos skyriuje Kolorado Anschutz universitete. Darbas paskelbtas žurnale Blood Cancer Discovery.

MDS prasideda kaulų čiulpuose, kur mutavusios kraują formuojančios kamieninės ląstelės išskiria defektines raudonąsias ir baltąsias kraujo ląsteles bei trombocitus. Klinikinėje praktikoje tai gali reikšti sunkią anemiją, dažnas infekcijas, kraujavimą ir nuolatinį poreikį transfuzijoms. Aukštesnės rizikos formose liga gali progresuoti į ūminę mieloidinę leukemiją. Tai daugiausia vyresnių suaugusiųjų liga: JAV nustatoma apie 10 000-20 000 naujų atvejų per metus, o amžiaus atitinkama incidencija siekia apie 4,4-4,6 iš 100 000. Todėl skubiai reikalingos gydymo galimybės, kurios būtų veiksmingos ir pakeliamos.

Šiuo metu gydymas svyruoja nuo palaikomosios priežiūros iki hipometilinimo agentų, tokių kaip azacitidinas ir deksitabinas, iki chemoterapijos ir alogeninės kamieninių ląstelių transplantacijos. Pastaroji dažnai yra vienintelė galutinai išgydanti galimybė, tačiau ji kelia didelę riziką vyresniems pacientams. Dėl to tyrėjai ieško molekulinių skirtumų, kuriuos būtų galima išnaudoti medikamentui - skirtumų, kurie paliktų sveikas ląsteles palyginti nepažeistas, tuo tarpu smogtų ligą palaikančiai populiacijai.

Kolorado tyrėjai panaudojo pacientų MDS mėginius ir gyvūnų modelius, kad patikrintų, ar NAD perdirbimo sutrikdymas sugriovė piktybinių kamieninių ląstelių komponentą. Tai pasiteisino. Šiuose preklinikiniuose modeliuose NAMPT blokada sukėlė tai, ką autoriai vadina „energetine priklausomybe“ MDS kamieninėse ląstelėse: NAD sumažėjo, energiją palaikantys procesai žlugo ir ligą platinančios ląstelės nusilpo.

Taikymas NAMPT sutramdė NAD tiekimą ir išskirtinai susilpnino MDS kamienines ląsteles preklinikiniuose modeliuose.

Šis išskirtinumas yra esminis. Daug vėžio atvejų ir sveikų audinių reikalauja NAD. Ką daro vaistas naudingą, tai pakartotinas skirtumas tarp to, kiek serganti ląstelė priklauso nuo kelio, palyginti su norma. Pasak Pietras ir kolegų, didelis NAD suvartojimas piktybinėse MDS kamieninėse ląstelėse ir jų ribota galimybė pereiti prie alternatyvių metabolinių kelių daro NAMPT patraukliu kandidatu tolesniems tyrimams.

Vis dėlto būtinas atsargumas. Rezultatai yra preklininiai. Centrinių metabolinių fermentų blokavimas gali kelti saugumo problemas. NAMPT inhibitoriai buvo tiriami kituose navikuose ir ankstyvuose tyrimuose kai kuriuose kontekstuose buvo stebėtos dozės ribojančios toksinės reakcijos, todėl iššūkis bus rasti terapinį langą, kuriame piktybinės kamieninės ląstelės būtų sutrikdytos, o normali kaulų čiulpų funkcija išliktų.

Gali būti ir platesnių pasekmių. Kiti laboratoriniai darbai pranešė apie navikus su padidėjusia NAD paklausa, ir tokios piktybės gali turėti tą patį Achilo kulną. Jei taip, NAD metabolizmas galėtų būti bendras metabolinis pažeidžiamumas keliems vėžio tipams, jeigu pavyktų sukurti selektyvias ir pakeliamas strategijas.

Kiti žingsniai yra aiškūs: tobulinti NAMPT taikymo molekules, išbandyti derinius, kurie išplėstų terapinį intervalą, ir pereiti prie kruopščiai sukurtų klinikinių tyrimų MDS ir susijusioms kraujo vėžio formoms. Viltis yra ta, kad suprasdami, ko vėžio kamieninės ląstelės labiausiai reikia, gydytojai galės nutraukti tiekimo grandines, leidžiančias ligai išlikti ar sugrįžti.

Ar galime paversti vėžio ląstelės energetinę priklausomybę išgelbėjimo vertu pažeidžiamumu? Laboratorijos rezultatai žada, dabar būtina tai įrodyti pacientams.