Inžineriniai probiotikai pažadina imuninę gynybą kasos vėžiui

Kaso vėžys ilgai buvo tvirtovė, kurios negalėjo įveikti imunoterapijos. Šaltas. Tankus. Iš pirmo žvilgsnio ramus skenavimuose. Tačiau viduje imuninės ląstelės atstumiamos mikroaplinkos, kuri numalšina signalus ir saugo piktybines ląsteles. Kas, jeigu signalas būtų perduodamas tiesiai į naviką, o ne skleidžiamas per visą organizmą?

Tyrėjai panaudojo deguonį mėgstančias bakterijas, kad pateiktų imuninį signalą tiesiai į kasos navikus. Šis metodas sulėtino naviko augimą gyvūnų modeliuose ir galėtų pagerinti esamų gydymo būdų veiksmingumą.

Nauja taktika pažadinti imuninę gynybą kasos navikuose

Čikagos universiteto mokslininkai pasirinko kitą kelią: perimti draugišką žarnyno mikroorganizmą ir paversti jį vietine vaistine. Straipsnyje, publikuotame Science Advances, komanda inžineravo Bifidobacterium longum, probiotiką, dažnai randamą žarnyne, kad neštų pertvarkytą imuninį stimuliatorių, vadinamą SumIL-2. Modifikuotas paketas, pavadintas BifidoSumIL-2, kaupiasi mažo deguonies ertmėse kasos navikuose ir išskiria savo krovinį ten, kur tai svarbiausia.

Idėja remiasi paprasta, bet stipria prielaida. Interleukinas-2 (IL-2) yra citokinas, galintis aktyvinti T ląsteles kovoti su vėžiu. Tradicine forma IL-2 gali sukelti sunkią sisteminę toksiškumą ir, paradoksaliai, aktyvuoti reguliuojančias T ląsteles, kurios slopina priešnavikinę reakciją. SumIL-2 yra inžinerinė atmaina, nukreipianti aktyvumą į citotoksines T ląsteles, kurios tiesiogiai naikina vėžio ląsteles. Įkurdinant SumIL-2 Bifidobacterium, imuninė stimuliacija koncentruojama naviko viduje, o tai gali sumažinti kenksmingą poveikį kitose organizmo vietose.

Šis projektas reikalavo daugiapakopiškos kompetencijos: sintetinės biologijos bakterijų perprogramavimui; mikrobiologijos darbui su obligatiniais anaerobais; onkologijos ir imunologijos tyrimams, vertinant imuninį atsaką navikų modeliuose. "Tai buvo labai tarpdisciplininis darbas," sakė Mark Mimee, vadovavęs mikrobiologijos darbams, pabrėždamas iššūkį genetiškai modifikuoti lėtai augantį, deguonies vengiantį organizmą. Tyrime dalyvavęs spindulinės terapijos onkologas Ralph Weichselbaum aiškiai suformulavo tikslą: kasos vėžys yra nepatenkintas poreikis, ir komanda norėjo įveikti šią aukštą užduotį.

Kodėl Bifidobacterium ieško navikų ir kaip tai padeda gydymui

Daugelis kietųjų navikų turi hipoksines teritorijas, mažo deguonies sritis, atsirandančias, kai vėžys viršija savo kraujotaką. Bifidobacterium longum yra obligatinis anaerobas, bakterija, kuri gerai žiemoja mažo deguonies sąlygose ir negali kolonizuoti sveikų, gerai aprūpinamų deguonimi audinių. Po sisteminio suleidimo mikrobas efektyviai pašalinamas iš normalių organų, bet gali aktyvuotis hipoksinėse naviko nišose. Ten kiekviena bakterinė ląstelė elgiasi kaip maža gamykla, vietiškai gamindama SumIL-2 ir stiprindama CD8 teigiamų T ląstelių pritraukimą bei aktyvaciją.

Mice eksperimentuose metodas davė matomų rezultatų. BifidoSumIL-2 lokalizavosi kasos navikuose, padidino CD8 teigiamų T ląstelių, atpažįstančių ir žudančių vėžio ląsteles, buvimą ir aktyvumą, ir sulėtino naviko augimą. Kombinuojant su standartinėmis terapijomis, tokiomis kaip chemoterapija, radioterapija ar anti-PD-L1 slopintuvai, bakterinė terapija užtikrino stipresnę naviko kontrolę ir pagerintą išgyvenamumą, palyginti su kiekvienu iš metodų atskirai. Tokia sinergija yra svarbi: terapijos, galinčios „atšildyti" vadinamąjį šaltą naviką ir paversti jį uždegiminiu, gali sukelti atsakus ten, kur dabartinės imunoterapijos nepavyksta.

Išlieka techniniai iššūkiai. Bifidobacterium nėra lengva inžineruoti. Ji auga lėtai, reikalauja griežtų anaerobinių darbo sąlygų ir turi mažiau genetikos įrankių nei laboratoriniai standartai, tokie kaip Escherichia coli. Prieš pradedant klinikinius tyrimus reikia išspręsti saugumo klausimus: kiek ilgai išlieka modifikuotos bakterijos? Ar jos gali sukelti nenumatytą poveikį už naviko ribų? Ar reikalingas intraveninis būdas, ar galimas geriamasis ar kitas mažiau invazinis pristatymas? Tyrėjai taip pat domisi bakterinės pristatymo deriniu su naujos kartos kasos vaistais, įskaitant KRAS inhibitorius, siekdami patikrinti, ar nukreiptos ir imuninės strategijos kartu duoda didesnę naudą.

Ekspertų įžvalga

"Pagrindinis sumanymas čia yra erdvinė kontrolė," sakė dr. Elena Vargas, imunoonkologė iš Pacific Biomedical Institute. "Padėję inžineruotą citokiną į bakterijas, kurios auga tik mažo deguonies vietose, formuojate imuninį atsaką naviko centre, tuo pačiu saugodami sveikus audinius. Tai sumažina sisteminę dozę ir gali sumažinti anksčiau ribojusias IL-2 terapijos pašalines reakcijas."

Dr. Vargas pridūrė atsargumo pastebėjimą. "Gyvūnų modeliai žada, bet žmogaus navikai yra sudėtingesni. Imuninė slopinimo problema kasoje yra daugiaveidė, tad greičiausiai reikės kombinacinių strategijų. Vis dėlto tai ryžtingas žingsnis link precizinės imuninės moduliacijos."

Išvados

BifidoSumIL-2 yra vienas iš vis augančios „bakterijos kaip vaistai" strategijų pavyzdžių, kur inžineruoti probiotikai naudojami terapijoms pristatyti tiesiai į navikus. Išnaudodami natūralų Bifidobacterium deguonies tolerancijos polinkį ir susiedami šią savybę su pertvarkytu IL-2 molekulės dizainu, mokslininkai sukūrė tikslingą metodą pažadinti imuninį atsaką kasos navikų viduje. Ankstyvi gyvūnų duomenys rodo sulėtėjusį naviko augimą ir sustiprintą poveikį, kai bakterinė terapija derinama su chemoterapija, radiacija ar kontrolinių taškų blokada. Kelias iki pacientų reikalauja kruopštaus saugumo vertinimo, pristatymo optimizavimo ir kombinuotų režimų tyrimų. Jei šie iššūkiai bus įveikti, inžinerinės mikrobijos gali tapti vertingu įrankiu prieš vėžius, iki šiol atsparius imuninei kontrolei.