5 Minutės
Viskas prasideda nuo smulkaus skausmo. Vėliau kojos pradeda jaustis sunkios. Paprasti darbai virsta valios išbandymu. Maždaug vienam iš dešimties žmonių, vartojančių statinus, tai nėra retas nemalonumas, o nuolatinė priežastis nutraukti vaistą, kuris kitaip saugo širdį.
Kaip mažas vartelis gali praleisti skausmą į raumenis
Nauji Kolumbijos universiteto ir Ročesterio universiteto mokslininkų darbai rodo mikroskopinį kaltininką: raumenų ląstelėse esantį kalcio kanalą, žinomą kaip ryanodino receptorius 1 arba RyR1. Mintis beveik kinematografiška. Varteliai, kurie turėtų būti uždaryti, atsidaro netinkamu metu, kalcis užplūsta raumenį ir kyla pažeidimai.
Statinai mažina kenksmingą MTL cholesterolį, blokuodami fermentą, kurį kepenys naudoja cholesterolio gamybai. Šis poveikis gelbsti gyvybes, mažindamas širdies priepuolių ir insultų riziką. Tačiau vaistai retai būna visiškai tikslūs. Kai kurie statinai, atrodo, sąveikauja su nepageidaujamais baltymais, ir RyR1 yra vienas iš jų.
RyR1 lokalizuojasi sarkoplazminiame tinkle, tinklelio formos membranoje, kuri supa raumenų skaidulas. Kai RyR1 atsiveria, kalcis priplūsta į ląstelę ir sukelia susitraukimą. Šis srautas turi būti griežtai reguliuojamas. Jei varteliai lieka atviri, ląstelės patiria žalingą, ilgalaikį kalcio signalą, kuris gali aktyvuoti žudančius fermentus ir silpninti audinį.
Panaudodami kryoelektroninę mikroskopiją, tyrėjai užfiksavo, kaip simvastatino molekulės prisiglaudžia prie RyR1 pelės audinyje. Kryoelektroninė mikroskopija užšaldo biologinius mėginius ir nufotografuoja juos elektronų spinduliais, atskleidžiant atomines detales. Vaizdai leidžia manyti, kad simvastatinas gali stabilizuoti RyR1 labiau atviroje konfigūracijoje, sukeldamas lėtinį kalcio nutekėjimą į raumenų ląsteles.
Tolimesni padariniai gerai pažįstami klinikams. Pacientai skundžiasi skausmu, jautrumu, silpnumu ir mėšlungiais. Retais, bet rimtais atvejais pažeidimas gali progresuoti iki rabdomiolizės, kai raumenų skaidulos suyra ir į kraują išskiria baltymus, galinčius pakenkti inkstams. Kai kuriems pacientams išsivysto autoimuninis nekrotizuojantis miopatitas, kai imuninė sistema puola raumenų audinį.
Žmonės, turintys iš anksto egzistuojančių RyR1 mutacijų, yra ypač pažeidžiami. Tokios mutacijos jau gali predisponuoti pacientus prie piktybinės hipertermijos arba diafragmos silpnumo. Jei vartojamas statinas, kuris priverčia kanalą atsidaryti, pasekmės gali būti sunkios.
Mastelis svarbus. Apie 40 milijonų suaugusiųjų JAV vartoja statinus ir maždaug 10 procentų patiria su statinais susijusius raumenų simptomus, dažnai žinomus kaip SAMS. Tai reiškia milijonus žmonių visame pasaulyje, kurie susiduria su šalutiniais poveikiais ir gali nutraukti gydymą, mažinantį jų širdies ir kraujagyslių riziką.
Kur tai veda tyrėjus
Yra dvi praktiškos kryptys. Pirma — perprojektuoti statinus taip, kad jie išlaikytų kepenims skirtą cholesterolio mažinimo poveikį, bet nebūtų prisijungiantys prie RyR1. Tai yra medicininės chemijos iššūkis, tačiau įgyvendinamas, atsižvelgiant į šiuolaikinius vaistų kūrimo įrankius.
Antra — farmakologinis gelbėjimas. Komanda išbandė eksperimentinę junginių klasę, vadinamą Rycals, pelėms. Rycals skirti stabilizuoti RyR kanalus ir užkirsti kelią patologiniam kalcio nutekėjimui. Tiek statinams tolerantiškuose, tiek netolerantiškuose pelių modeliuose Rycal molekulėmis gydymas uždarė nutekančius vartelius ir užkardė simvastatino sukeltą silpnumą.
Šie rezultatai neteigia, kad RyR1 yra atsakingas už kiekvieną SAMS atvejį. Raumenų skausmo biologija yra daugialypė. Tačiau, jei net dalis statinų sukeltų raumenų nusiskundimų kyla dėl RyR1 tarpininkaujamo nutekėjimo, tikslingos intervencijos galėtų padėti milijonams žmonių saugiai tęsti kardioprotekcinį gydymą.
Andrew Marks, Kolumbijos kardiologas, vadovavęs tyrimui, pažymi, kad klinikinis poveikis yra tiesioginis: gydytojai dažnai susiduria su pacientais, kurie atsisako statinų dėl šalutinių poveikių. Mechanizmo supratimas suteikia konkrečių būdų atrankai ir gydymui. Atranka galėtų apimti genetinius tyrimus dėl RyR1 variantų, o gydymas galėtų apjungti modifikuotus statinus su Rycals tipo junginiais, kai tai tinka.
Tyrimas paskelbtas Klinikinių tyrimų leidinyje ir remiasi dešimtmečiais trukusiais statinų farmakologijos ir RyR biologijos tyrimais. Tai taip pat pabrėžia, kaip aukštos raiškos struktūrinė biologija gali atskleisti anksčiau paslaptingus šalutinius poveikius.
Eksperto įžvalga
Dr. Emily Hart, raumenų fiziologė pagrindinėje akademinėje ligoninėje, komentavo tyrimo vertimą į kliniką: „Šis tyrimas jungia struktūrines detales su paciento patirtimi. Jau ilgai įtarėme, kad nepageidaujamos poveikio vietos gali sukelti tam tikrą statinų netoleravimą. Kai matome įtikinamą molekulinį mechanizmą, galime pradėti testuoti tikslingas terapijas klinikiniuose tyrimuose. Tai viltingiausias žingsnis pacientams, kurių cholesterolis turi būti kontroliuojamas, bet kurie negali toleruoti dabartinių vaistų.“
Išvada
Statinai išlieka vienu veiksmingiausių įrankių širdies ir kraujagyslių rizikai mažinti. Vis dėlto šalutiniai poveikiai atbaido daug pacientų. Atranka, kad statinai gali skatinti kalcio nutekėjimą per RyR1, suteikia mokslininkams apčiuopiamą tikslą išspręsti problemą. Per naujai suprojektuotus vaistus, papildomą Rycal tipo gydymą ar genetinę atranką, tikslas aiškus: saugoti širdį ir tuo pačiu užkirsti kelią nereikalingam raumenų pažeidimui. Milijonams žmonių tai gali reikšti skirtumą tarp gydymo nutraukimo ir išlikimo sveikiems.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą