6 Minutės
Maža kasdienė tabletė gali išgelbėti gyvybę — tačiau kartais ji gali sukelti deginimo pojūtį, mėšlungį ar raumenų funkcijos nepakankamumą. Maždaug vienam iš dešimties pacientų, vartojančių statinus cholesterolio LDL mažinimui, nepaaiškinami skausmai ir gilesnis nuovargis tampa rimta priežastimi nutraukti gydymą.
Tyrėjai iš Kolumbijos universiteto ir Ročesterio universiteto daugumą šių simptomų priskyrė vienam molekuliniam nukrypimui: tam tikri statinai, atrodo, atveria kalcio kanalą griaučių raumenų ląstelėse. Kai tas vartai lieka praverti, kalcis užplūsta skaidulas, aktyvuojami fermentai ir gali prasidėti žalos kaskada — nuo lėtinio jautrumo ir silpnumo iki retesnių, bet katastrofiškų sindromų, tokių kaip rhabdomiolizė.
Kaip cholesterolio vaistas susiduria su raumenų „vartu“
Statinai savo teigiamą poveikį daro kepenyse. Jie slopina HMG-CoA reduktazę — fermentą, būtina cholesterolio sintezei — ir taip sumažina mažo tankio lipoproteinų (MTL arba LDL) kiekį, kuris yra pagrindinis aterosklerozės ir miokardo infarkto rizikos veiksnys. Tačiau biologija yra sudėtinga: molekulės, sukurtos vienam baltymui, gali netyčia paveikti kitus.
Ateina RyR1 — ryanodino receptorius 1 — grybo formos kalcio kanalas, įsiterpęs į sarkoplazminį tinklelį aplink raumenų skaidulas. Galvokite apie RyR1 kaip apie durininką perpildytame klube: jis reguliuoja, kada kalcis gali užplūsti „šokio aikštelę“ ir sukelti raumenų susitraukimą. Per mažai — ir judėjimas sutrinka. Per daug — ir audinys ima suniokoti pats save.
RyR1 struktūra — baltyminis kanalas, leidžiantis kalciui pratekėti į raumenis.
Naudodami kriogeninį elektroninį mikroskopą (cryo-EM) ant pelės audinių, mokslininkai fiksavo statinų molekules prisėdėjusias ant RyR1 ir keičiant jų formą. Cryo-EM užšaldo mėginius ir žemėlapiuoja elektronų sklaidą, kad atskleistų beveik atominius struktūrinius vaizdus; šiuo atveju tai parodė, kaip simvastatinas ir panašios jungtys gali stabilizuoti kanalo atvirą būseną, leidžiančią kalciui nuolatos nutekėti į raumenų ląsteles.
Vien tik nutekėjimas paaiškina daugelį įprastų skundų: nuolatinį raumenų skausmą, jautrumą, mėšlungius ir išliekantį silpnumo pojūtį. Tačiau žmonėms, turintiems tam tikrus RyR1 genetinius variantus, rizika padidėja. Tokie asmenys jau turi polinkį į per didelį kanalo atsidarymą ir gali išsivystyti piktybinę hipertermiją reaguodami į tam tikrus vaistus arba susidurti su diafragmos silpnumu, kuris pakenkia kvėpavimui.
Yra ir retesnių, niūresnių pasekmių. Rhabdomiolizė — būsena, kai raumenų skaidulos sutrūkinėja ir toksiškos medžiagos patenka į kraują — gali sekėti po sunkaus RyR1 sukeliamos žalos ir sukelti inkstų nepakankamumą. Autoimuninis nekrotizuojantis miozitas — imuninės sistemos užpuolimas, žudantis raumenų ląsteles — taip pat gali atsirasti po statinų poveikio, nors šis mechanizmas, atrodo, skiriasi nuo tiesioginio RyR1 nutekėjimo.
Reikšmė, gydymas ir tolesni žingsniai
Atranka nepaaiškina visų su statinais susijusių raumenų simptomų (angl. statin-associated muscle symptoms, SAMS). Tačiau ji suteikia konkretų mechanizmą, kurį galima išbandyti ir potencialiai ištaisyti. Klinikinėje praktikoje šis atradimas reiškia, kad genetinis RyR1 variantų patikrinimas ir nuodugnesnis raumenų skundų vertinimas gali padėti atskirti tikrąją statinų netoleravimą nuo nesusijusio skausmo.
Šiuo metu matomos dvi perspektyvios terapinės kryptys. Pirmoji — medicininė chemija: perprojektuoti statinus taip, kad jie išlaikytų kepenų taikomą cholesterolio sintezės slopinimą, bet prarastų afinitetą RyR1 kanalui. Tai reikštų farmakoforo pertvarkymus, tikslingus modifikavimus, kurie sumažintų baltymo–vaisto netiesioginę sąveiką. Antroji — farmakologinis kanalo „gelbėjimas“. Pelėms, tapusioms intoleriantiškomis simvastatinui, eksperimentinė vaistų klasė, vadinama Rycals, atkūrė uždaro kanalo elgseną ir užkardė raumenų silpnumą.
Praktiniai žingsniai gydytojams gali apimti šiuos elementus:
- Atsargus simptomų vertinimas: sisteminis raumenų tyrimas ir kūno raumenų fermentų (CK) matavimas.
- Genetinė konsultacija ir tikslinis RyR1 variantų testavimas, kai simptomai yra ryškūs arba šeimoje yra piktybinės hipertermijos istorija.
- Alternatyvų statinų pasirinkimas arba dozių koregavimas, kartu vertinant širdies ir kraujagyslių riziką, kad būtų išvengta neteisingo nutraukimo, sumažinančio kardioprotekciją.
- Eksperimentiniai kanalų moduliai (pvz., Rycals) ir vaistų perprojektavimas kaip ilgalaikės strategijos.
„Gavau pacientų, kuriems buvo skirtas statinas, bet jie atsisakė jo vartoti dėl šalutinio poveikio“, — sako Andrew Marks, Kolumbijos kardiologas, vadovavęs tyrimui. „Tai yra dažniausia priežastis, kodėl pacientai nutraukia statinus, ir tai labai reali problema, kurią reikia spręsti.“
Visuomenės sveikatos lažybos yra didelės. Maždaug 40 milijonų suaugusiųjų Jungtinėse Valstijose vartoja statinus. Net jei tik dalis jų patiria kliniškai reikšmingus SAMS, prarandamos galimybės užkirsti kelią širdies priepuoliams, tuo tarpu pacientai patiria išvengiamą skausmą ir negalią.
Svarbu pabrėžti, kad klinikinių sprendimų priėmimas turi būti subalansuotas: statinų nauda širdies ir kraujagyslių ligų rizikos mažinimui yra gerai įrodyta, tad visiškai nutraukti gydymą be alternatyvų ar aiškios indikacijos gali kelti pacientui didesnę riziką. Vietoje to, personalizuota priežiūra ir galimi diagnostiniai tyrimai gali leisti tęsti lipidų kontrolę be nepriimtinų šalutinių reiškinių.
Ekspertų įžvalgos
„Šis darbas suteikia mums išbandomą tikslą“, — sako dr. Elena Morales, raumenų fiziologė didelėje medicinos įstaigoje, kuri nedalyvavo tyrime. „Iš vertimo (translational) perspektyvos galime anksti patikrinti vaistus dėl RyR1 sąveikos, o klinikai gali atsižvelgti į RyR1 funkciją pasirodžius statininės miopatijos požymiams. Tai tiltas nuo struktūrinės chemijos iki sprendimų prie lovos.“
Tyrimas pakeičia ilgą laiką kėlusią paslaptį į apčiuopiamą mechanizmą. Jis atveria kelią saugesnėms cholesterolio terapijoms ir tikslinei priežiūrai, kuri galėtų išlaikyti statinų naudą pacientams, kuriems jų reikia labiausiai.
Kuria kryptimi pasuks klinikai ir vaistų vystytojai? Laikas — ir kruopščiai vykdomi klinikiniai tyrimai — parodys.
Papildoma informacija pacientams ir sveikatos priežiūros specialistams:
- Pacientai, jaučiantys naują ar stiprų raumenų skausmą pradėję vartoti statinus, turėtų kreiptis į šeimos gydytoją arba kardiologą. Ne visus raumenų skausmus sukelia statinai, tačiau verta įvertinti simptomų rimtumą ir atlikti CK (kreatinfosfokinazės) tyrimą bei neurologinį vertinimą, jei reikia.
- Gydytojai turėtų vertinti pacientų kardiovaskulinę riziką prieš nutraukiant statinus; kartais pritaikyti kitą statiną, sumažinti dozę ar derinti su nekoleesteroliniais vaistais (pvz., ezetimibu) leidžia išlaikyti gydymo naudą be nepriimtinų šalutinių reiškinių.
- Mokslininkams ir farmacijos įmonėms ši sritis yra kvietimas bendradarbiauti: struktūriniai duomenys (pvz., cryo-EM vaizdai) leidžia tiksliau projektuoti molekules, mažinančias nepageidaujamas sąveikas su RaR1 ir kitais baltymais.
Apribojimai ir tolesni tyrimai. Nors ši struktūrinė sąveika atrodo įtikinama, reikalingi papildomi duomenys: didesni žmonių genetiniai tyrimai, prospektyviniai stebėjimai pacientų populiacijose, ir klinikiniai tyrimai, vertinantys Rycals arba modifikuotus statinus efektyvumą ir saugumą žmonėms. Taip pat būtina ištirti, ar kitos hipolipideminės ir nehipolipideminės vaistų grupės gali turėti panašų poveikį RyR1 arba kitiems raumenų kanalams.
Iš esmės, šis atradimas suteikia naują perspektyvą į statinų saugumą ir atveria galimybes kurti labiau individualizuotas, mažiau kenksmingas gydymo strategijas. Tai taip pat pabrėžia genetikos ir molekulinės farmacijos svarbą kiekvienam pacientui pritaikant gydymą.
Galiausiai, kol laukia tolimesnių klinikinių patvirtinimų ir naujų vaistų prieinamumo, pagrindinis patarimas lieka: nes nutraukite statino vartojimo savarankiškai be gydytojo patarimo. Su medikų pagalba galima pasirinkti galimus alternatyvius sprendimus, kurie išlaikys širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos naudą.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą