8 Minutės
Idėja vienu paprastu tabletes kontroliuoti atkaklų, arterijas užkimšantį cholesterolį iš pirmo žvilgsnio atrodė kaip mokslinė fantastika — tačiau dabar ji tampa vis labiau tikėtina artimoje ateityje. Didelis atsitiktinių imčių tyrimas, paskelbtas New England Journal of Medicine, rodo, kad eksperimentinis geriamasis preparatas reikšmingai sumažina mažo tankio lipoproteinų (MTL arba LDL) cholesterolį – tą, kurį gydytojai įprastai vadina „bloguoju“ cholesteroliu – pacientams, kuriems jo kiekis išlieka aukštas nepaisant statinų vartojimo.
Statinai išlieka pagrindine cholesterolio terapijos ašimi, nes slopina cholesterolio sintezę kepenyse. Vis dėlto daugeliui aukštos rizikos pacientų net ir didelės statinų dozės neleidžia pasiekti gairių nurodytų tikslų. Iki šiol galingiausios papildomos galimybės buvo injekcijos, kurios blokuoja kepenų baltymą PCSK9 ir taip leidžia organizmui efektyviau šalinti LDL. Šios injekcijos veikia, tačiau jos leidžiamos injekcijomis, yra brangios ir dažnai nepakankamai naudojamos.
Tyrimas ir ką jis parodė
Daugiau nei 2 900 žmonių, kurie jau turėjo padidėjusią riziką kardiovaskuliniams įvykiams, atsitiktinai paskirstyti gauti arba kasdienę geriamąją piliulę – enlicitidą – arba placebą, be įprastos statinų terapijos. Per šešis mėnesius pacientai, vartoję enlicitidą, patyrė LDL sumažėjimą iki maždaug 60 proc. Šis poveikis išsilaikė su tik santykinai nedideliu susilpnėjimu per maždaug vienerius metus, o tyrėjai šiuo laiko tarpu nenustatė aiškaus saugumo signalo, palyginti su placebo.
Skaičiai rodo, kad enlicitidas pagal LDL mažinimo surrogatinį rodiklį prilygsta esamiems PCSK9 inhibitoriams. „Yra geriamųjų priemonių, kurias galima pridėti prie statinų, bet nė viena nenumato tokio laipsnio LDL mažinimo, kokį matome su enlicitidu“, – sakė tyrimo vyriausioji autorė dr. Ann Marie Navar, kardiologė iš UT Southwestern Medical Center. Tyrimą finansavo Merck, kuri siekia reguliavimo patvirtinimo; vaistas priimtas į FDA spartintą peržiūros programą (fast-track).
Reikėtų pabrėžti kelis svarbius aspektus. Tabletes reikia vartoti tuščiu skrandžiu. Be to, nors didelis LDL kritimas yra viliojantis rezultatas, pats savaime jis nereiškia patvirtinto sumažėjimo infarktų, insultų ar mirtingumo — būtent šie klinikiniai rezultatai yra svarbiausi. Tokių naudos įrodymų gavimui paprastai reikia gerokai didesnių ir ilgesnių tyrimų. Merck jau vykdo kardiovaskulinių rezultatų tyrimą, įtraukiantį daugiau nei 14 000 pacientų, kad atsakytų į šį klausimą konkrečiai.
Aterominių plokštelių kaupimasis arterijose yra vienas pagrindinių širdies priepuolių rizikos veiksnių.
Kodėl tai svarbu ir kas toliau
Kodėl viena tabletė galėtų pakeisti ligų valdymo kraštovaizdį? Nes geriamieji vaistai paprastai yra lengviau skiriami, pacientams priimtinesni ir pigesni kasdienėje klinikinėje praktikoje nei injekcijos. Net atsiradus pastariesiems kainų sumažinimams, PCSK9 injekcijos vis dar yra nepakankamai naudojamos – daugelis tinkamų pacientų jų niekada negauna. Jei enlicitidas suteiks panašų LDL sumažėjimą ir galiausiai bus įrodyta, kad jis mažina kardiovaskulinius įvykius, prieiga prie tokios terapijos galėtų išsiplėsti žymiai.
Visgi ekspertai ragina elgtis atsargiai. Dr. William Boden iš Boston University ir VA New England Healthcare System apibūdino rezultatus kaip įtikinamus LDL mažinimo prasme, tačiau pabrėžė, kad duomenų apie kardiovaskulinius įvykius dar nėra. Biomarkerio sėkmė dar nereiškia automatiškai mažesnio širdies priepuolių skaičiaus. Istorija primena, kad stiprūs poveikiai surrogatiniams rodikliams ne visada atveria tiesioginę klinikinę naudą. Laikas ir platesni tyrimai parodys.
Gydytojams momentinė išvada turėtų būti santūri optimizmo nuostata. Enlicitidas gali būti potencialiai transformuojantis papildymas lipidus mažinančių priemonių arsenale: once-daily geriamasis vaistas, konkuruojantis su injekcinėmis terapijomis LDL mažinimo efektyvumu. Pacientams tai suteikia vilties: ateitį, kurioje įveikti atkaklų aukštą cholesterolį galbūt užteks vienos tabletės, o ne periodinių injekcijų planavimo.
FDA greitojo vertinimo (fast-track) statusas pagreitina administracinį vertinimą, bet ne pačią mokslo prigimtį; rezultatų tyrimai yra būtini. Stebėkite vykstančio didelio tyrimo rezultatus — jie nuspręs, ar dramatiški LDL kritimai reikš praktišką gyvybių išgelbėjimą.
Žemiau pateikiami papildomi kontekstiniai paaiškinimai, techninės detalės ir praktiniai svarstymai, padedantys suprasti reikšmę gydymo strategiškai ir kasdienėje medicinos praktikoje.
Mechanistinė perspektyva ir farmakologija
Nors pagrindinis tyrimas daugiausia vertino klinikinį LDL sumažėjimą, svarbu aptarti galimas enlicitido veikimo trajektorijas. Kai kurios naujos geriamųjų lipidus mažinančių medžiagų grupės yra sukurtos taip, kad arba slopintų PCSK9 ekspresiją kepenyse, arba paveiktų kitus cholesterolio apykaitos žingsnius (pavyzdžiui, mažindamos trigliceridų sintezę ar keisdamos lipoproteinų rūšių apykaitą). Tyrėjai atkreipia dėmesį, kad enlicitido mechanizmas gali būti tiesioginis arba netiesioginis, todėl detalesnės farmakodinamikos ir farmakokinetikos analizės yra svarbios tolimesniam saugumo ir veiksmingumo vertinimui.
Farmakologiniu požiūriu reikėtų žinoti kelis praktinius dalykus: vaisto absorbcija (kodėl būtina vartoti tuščiu skrandžiu), metabolinė apykaita (kepenų fermentų panaudojimas), galimos sąveikos su statinais ir kitais dažnai vartojamais vaistais (pvz., antitrombocitiniais agentais, antihipertenziniais) bei eliminuojančios funkcijos, kurios gali lemti dozavimo korekcijas pacientams su inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimais. Tolimesni farmakologiniai duomenys turėtų pateikti aiškesnę informaciją apie šiuos aspektus.
Designas, statistika ir interpretacija
Tyrimo statistinis dizainas – didelis atsitiktinių imčių, dvigubai užblokuotas, placebu kontroliuojamas – suteikia patikimą pokalbio pagrindą dėl LDL mažinimo. Vis dėlto reikia atkreipti dėmesį į kelis svarbius taškus: pirmiausia, tai buvo surrogatinio rezultatų lygis (LDL sumažėjimas), o ne pirminis klinikinis rezultatas, pavyzdžiui, pirminis jungtinis kardiovaskulinis įvykis (miokardo infarktas, insultas, kardiovaskulinė mirtis). Antra, tyrimo trukmė buvo pakankama įvertinti pradines efektyvumo ir trumpalaikio saugumo tendencijas, bet nepakankama pilnai įvertinti retas ar ilgalaikes nepageidaujamas pasekmes.
Analizės rodė didelį ir nuoseklų LDL kritimą daugumoje pacientų grupių, įskaitant vyresnio amžiaus pacientus ir tuos, kurie vartojo dideles statinų dozes. Tyrimo metu taip pat buvo atliekamos pogrupių analizės, kurios leis įvertinti atsaką pagal pradinį LDL lygį, lytį, kitas kartu vartojamas lipidus mažinančias priemones ir pagrindines gretutines ligas (pvz., cukrinį diabetą ar lėtinę inkstų ligą). Šios papildomos analizės padės suprasti, kam gydymas yra naudingiausias.
Saugumas, šalutiniai poveikiai ir stebėsena
Trumpalaikis saugumo profilis, kaip nurodė tyrėjai, neparodė aiškaus padidėjusio nepageidaujamų reiškinių dažnio palyginti su placebu. Tačiau būtina stebėti galimus poveikius, įskaitant virškinimo trakto simptomus (dažna problema vartojant geriamuosius preparatus tuščiu skrandžiu), klaidingus laboratorinius rodiklius (pvz., kepenų fermentų didėjimas), imuninės sistemos reakcijas arba retus sisteminius poveikius. Ilgesnio laikotarpio stebėjimai ir didesnės populiacijos duomenys iš didžiųjų rezultatų tyrimų bus kertiniai, nustatant tikrąjį saugumo profilį ir reikalavimus stebėsenai klinikinėje praktikoje.
Ekonominė ir prieigos perspektyva
Realybėje vienas reikšmingų neklinikinių barjerų prie gydymo prieigos yra sąnaudos ir administravimo logistikos sudėtingumas. Injekcinės PCSK9 terapijos anksčiau buvo brangios ir reikalavo specialių paskyrimų ar injekcijų priežiūros; tai dažnai lėmė, kad daug pacientų, kuriems jos būtų naudingos, jų negavo. Geriamasis gydymas, kurio efektyvumas būtų panašus ir kuris būtų pigesnis gaminti bei paskirstyti, galėtų žymiai padidinti gydymo aprėptį, pagerinti atitiktį gydymui ir sumažinti sveikatos priežiūros sistemos administracines sąnaudas. Vis dėlto faktinis poveikis kainai ir prieinamumui daug priklausys nuo galutinės vaisto kainodaros, kompensavimo politikos ir sveikatos sistemos sprendimų.
Praktiniai patarimai gydytojams ir pacientams
Iki tol, kol bus pateikti rezultatai, įrodantys kardiovaskulinių įvykių sumažėjimą, gydytojai turėtų interpretuoti LDL mažinimo duomenis atsargiai, bet pripažinti enlicitido potencialą kaip papildomą priemonę pacientams, kuriems nepavyksta pasiekti tikslinių lipoproteinų lygių tik su statinais. Svarstant šį vaistą klinikinėje praktikoje, reikia atsižvelgti į paciento rizikos profilį, galimą sąveiką su vaistais, kepenų ir inkstų funkciją, taip pat pacientų pageidavimus dėl vartojimo būdų. Pacientams svarbu aiškiai paaiškinti, kad kol kas trūksta įrodymų, jog enlicitidas sumažina infarktų ar insultų tikimybę, nors LDL mažinimas yra svarbus žingsnis link šio tikslo.
Ateities tyrimai ir reguliavimo kelias
Merck inicijuotas didelio masto kardiovaskulinių rezultatų tyrimas, kuriame dalyvauja daugiau nei 14 000 pacientų, yra esminis žingsnis siekiant nustatyti, ar enlicitido poveikis LDL iš tiesų persiverčia į mažiau širdies ir kraujagyslių įvykių. Tokie perspektyviniai, įvykių pagrindu sukurti tyrimai dažnai trunka keletą metų, tačiau tik jie gali suteikti pakankamai galios įvertinti klinikinę naudą. Jei rezultatai bus teigiami, galima tikėtis platesnio vaisto patvirtinimo ir įtraukimo į gydymo gaires.
Baigdamas, svarbu pabrėžti: šis tyrimas atveria perspektyvas geriamųjų lipidus mažinančių vaistų srityje, tačiau atsakomybė už klinikinį priėmimą priklausys nuo didesnių, ilgalaikių rezultatų. Gydytojai, pacientai ir sveikatos politikos sprendimų priėmėjai turėtų stebėti naujausius duomenis ir būti pasirengę įvertinti enlicitido vaidmenį pagal tai, ką parodys išsamūs rezultatai.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą