6 Minutės
Laboratoriniai tyrimai rodo, kad vienas eksperimentinis junginys gali veikti dvi pagrindines mirties priežastis: metabolinį disfunkciją ir aterosklerotinę širdies ligą. Ankstyvi pelės modelių eksperimentai parodė, jog vaistas keičia kraujo lipidų profilį ir slopina kraujagyslių uždegimą — pokyčius, kurie gali padėti užkirsti kelią aterosklerozės plokštelių kaupimuisi bei sumažinti vėlesnių širdies ir kraujagyslių įvykių riziką. Tokie rezultatai kelia susidomėjimą sintetinėmis ar biologinėmis molekulėmis, kurios vienu metu veikia lipoproteinų metabolizmą ir uždegimo signalizaciją, ir gali turėti reikšmės prevencijai bei gydymui pacientams, sergantiems metaboliniu sindromu, diabetu ar turintiems padidintą širdies ir kraujagyslių ligų riziką.
Mokslininkai ieško naujų būdų mažinti širdies ir kraujagyslių riziką, tikslingai veikdami medžiagų apykaitos procesus, skatinančius arterijų pažeidimus. Ankstyvuose eksperimentuose naujas junginys pakeitė kraujo lipidų koncentracijas ir uždegiminių žymenų pasireiškimą, susijusių su širdies ligų progresavimu. Tokie atradimai susieja metabolinę homeostazę, cholesterolio apykaitą ir imuninį atsaką į ilgalaikes kardiovaskulines pasekmes.
Ką naujasis tyrimas išbandė ir atrado
Tyrimas, paskelbtas Science Advances, yra Leideno universitetinės medicinos centro (Leiden University Medical Centre) ir tarptautinių partnerių, įskaitant Monash universitetą, bendradarbiavimo rezultatas. Tyrėjai ištyrė IC7Fc — tiriamą junginį, kuris ankstesniuose eksperimentuose buvo susietas su pagerėjusiu gliukozės valdymu 2 tipo diabeto modeliuose — siekdami įvertinti jo poveikį aterosklerozei pelėms, genetiškai linkusioms į širdies ir kraujagyslių ligas. Mokslininkai taikė standartizuotus preklinikinius protokolus, vertino serumo lipidų profilius, arterijų plokštelių dydį ir morfologiją bei audinių uždegimo rodiklius, siekdami surinkti įrodymus, kaip IC7Fc veikia kartu su žinomais rizikos faktoriais.
Preklinikiniuose bandymuose IC7Fc sukėlė reikšmingą cirkuliuojančių trigliceridų ir cholesterolio sumažėjimą — du esminius kraujo lipidų rodiklius, susijusius su plokštelių formavimusi. Gydymo grupėje pelės formavo mažiau riebalinių plokštelių ant arterijų sienelių, o audinių analizė parodė sumažėjusią uždegiminę signalizaciją kraujagyslėse. Kadangi lėtinis uždegimas ir lipidų kaupimasis yra pagrindiniai miokardo infarkto bei insulto mechanizmai, šie derinami pokyčiai rodo, jog IC7Fc gali veikti keliais širdies ir kraujagyslių rizikos keliais, o ne tik vieną specifinį taikinį. Be to, rezultatai pabrėžia molekulinį kryžminį ryšį tarp metabolinės homeostazės (įskaitant gliukozės ir lipidų reguliaciją) ir vietinio kraujagyslių imuninio atsako, todėl šis junginys vertinamas kaip potenciali daugiafunkcinė terapija.
Nuo metabolinės terapijos prie arterijų apsaugos
IC7Fc pirmiausia buvo tiriamas dėl metabolinių pranašumų: ankstesni darbai parodė, kad jis mažino apetitą ir riebalų kiekį nutukusių pelių modeliuose, gerindamas gliukozės kontrolę 2 tipo diabeto sąlygomis. Šiuose aterosklerozės eksperimentuose tyrėjai naudojo liesas, tačiau genetiškai linkusias į padidintą cholesterolio koncentraciją peles, todėl šio modelio rezultatai išskirtinai orientuoti į lipidų apykaitos ir kraujagyslių sveikatos sąsajas, nepriklausomai nuo nutukimo faktoriaus. Reikšminga tai, kad IC7Fc sumažino lipidų ir uždegimo žymenis šiose gyvūnų grupėse, nekeičiant kūno svorio ar maisto suvartojimo, kas leidžia manyti, jog junginio kardioprotekcinis poveikis gali būti bent iš dalies nepriklausomas nuo svorio metimo mechanizmų.
Iš mechanistinės pusės autoriai aptaria kelias galimas veikimo kryptis: junginys gali paveikti kepenų lipidų sintezę ir lipoproteinų apdorojimą, moduliuoti periferinių audinių riebalų metabolizmą arba tiesiogiai keisti imuninės ląstelių funkciją arterijų sienelėse — pavyzdžiui, mažindamas makrofagų lipidų kaupimąsi, slopindamas prouždegiminių citokinų gamybą arba gerindamas endotelio barjerinį funkcionavimą. Tokios hibridinės veikimo prielaidos yra ypač aktualios, kai siekiama kartu koreguoti lipidų profilius ir uždegimą, du pagrindinius aterosklerozės progresavimo variklius.
„Mūsų ankstesni tyrimai siejo IC7Fc su pagerėjusia 2 tipo diabeto valdymo kontrolė. Dabar turime rodinių, kad jis taip pat gali sulėtinti aterosklerozę“, - teigė profesorius Mark Febbraio iš Monash vaistų mokslų instituto (Monash Institute of Pharmaceutical Sciences). Jis ir kolegos siūlo, kad vaistas galėtų suteikti dvigubą naudą: metabolinę kontrolę pacientams su nutukimu ir diabetu bei tiesioginę kraujagyslių apsaugą tiems, kurie turi kardiovaskulinių rizikų nepriklausomai nuo kūno svorio. Tokia dualinė strategija galėtų tapti papildomu įrankiu gydant pacientus, kuriems vien tik lipidų mažinimas arba imuniteto modulacija nepakankamai sumažina riziką.
Kodėl tai svarbu ir kokia tolimesnė eiga
Širdies ir kraujagyslių ligos išlieka pagrindine pasaulio mirties priežastimi, o daugelis pacientų išlieka su reikšmingu likusiu rizikos lygiu net ir po standartinių terapijų, tokių kaip statinai ar arterinio kraujospūdžio kontrolė. Lėtinis uždegimas ir paveldimi ar įgyti lipidų metabolizmo sutrikimai sudaro sudėtingą rizikos mozaiką, kuriai reikalingas daugiasluoksnis požiūris. Gydymas, vienu metu mažinantis žalingus lipidus ir slopinantis kraujagyslių uždegimą, galėtų papildyti esamas strategijas arba būti alternatyva pacientams, kuriems dabartiniai medikamentai nepakankamai veiksmingi arba netinkami dėl šalutinių reiškinių.
Tačiau svarbu pabrėžti, kad pateikti rezultatai yra preklininiai. Pelės modeliai gali atkartoti žmogaus ligos aspektus, bet negarantuoja tokios pačios veiksmingumo ar saugumo žmonėms. Skirtumai tarp rūšių, farmakokinetikos (kaip organizmas apdoroja junginį), farmakodinamikos (kaip junginys veikia organizmą), imunogeniškumo potencialas ir ilgalaikiai toksikologiniai poveikiai yra faktoriai, kuriuos reikia kruopščiai ištirti. Tyrimų grupė pabrėžia, jog būtini tolimesni žingsniai: dozių optimizavimas, ilgalaikiai toksikologiniai tyrimai, farmakokinetikos analizės ir galiausiai atsargiai suprojektuoti klinikiniai tyrimai, kad būtų ištirtas IC7Fc poveikis žmonėms.
Tolimesniuose etapuose reikės aiškių mechanistinių duomenų: kokie molekuliniai signalai moduliuojami, kurie uždegimo keliai slopinami, ar pokyčiai priklauso nuo hepatinių mechanizmų ar nuo tiesioginio poveikio kraujagyslių sienelėse. Be to, translaciniai tyrimai turi apimti biomarkerių identifikavimą (pvz., specifinių lipidų komponentų, uždegiminių citokinų ar imuninės ląstelių fenotipų), vaizdinimo metodų naudojimą plokštelių dydžiui ir stabilumui vertinti (pvz., koronarografija, kompiuterinė tomografija su įvertinimu pagal kalcio indeksą, FDG-PET uždegimo žymėjimui) bei saugumo įvertinimus įvairiose demografinėse grupėse. Šie elementai yra esminiai, kad būtų galima planuoti II ir III fazės klinikinius tyrimus, kuriuose sprendžiamas ne tik efektyvumas, bet ir ilgalaikis palankus rizikos/poveikio santykis.
Galimos pasekmės pacientams ir gydytojams
- IC7Fc galėtų tapti dalimi kombinuotų gydymo schemų, kurios taiko tiek metabolinius, tiek aterosklerozės tikslus; tokios kombinacijos galėtų sutelkti dėmesį į lipidų mažinimą, uždegimo moduliavimą ir metabolinę homeostazę.
- Kadangi vaistas sumažino lipidus nekeičiant svorio liesose pelėse, jis potencialiai galėtų padėti pacientams, kurie vysto aterosklerozę nepaisant normalaus kūno svorio — pavyzdžiui, asmenims su metaboliniu disbalansu ar genetinėmis lipidų apykaitos sutrikimų formomis.
- Transliaciniai žingsniai reikalauja biomarkerių atrankos, plokštelių vaizdinimo metodų (ultragarsas, CT ar PET) ir saugumo vertinimų įvairiose žmonių populiacijose, įtraukiant skirtingo amžiaus, lyties ir etninių grupių atstovus.
Vis dar ankstyvame etape esantys atradimai atveria patrauklią kryptį: viena molekulė, galinti adresuoti tarpusavyje susijusius procesus, pagrindžiančius diabetą ir širdies bei kraujagyslių ligas. Jei vėlesni tyrimai patvirtins panašią naudą žmonėms, IC7Fc ar artimi analogai galėtų pakeisti prevencines ir gydymo strategijas milijonams asmenų, kuriems gresia metabolinės ir kardiovaskulinės komplikacijos. Be to, šis darbas pabrėžia poreikį integruotoms terapijoms, kurios vienu metu taiko lipidų metabolizmą ir imuninę sistemą, ir skatina tolesnę mokslinę analizę, skirtą geriau suprasti molekulinius kryžminius taikinius bei potencialias saugos problemas.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą