4 Minutės
Vermonto universiteto tyrėjai aptiko netikėtą molekulinį stabdį smegenų kraujagyslių slėgio jutikliuose — ir to stabdžio atkūrimas gali tapti nauju būdu gydyti sumažintą smegenų kraujotaką bei tam tikras demencijos formas. Atrasta, kad fosfolipidas, vadinamas PIP2, gali būti terapinis svertas cirkuliacijai normalizuoti ir smegenų funkcijai apsaugoti.
Smegenų mikrovasculatūra, vaizduota naudojant dviejų fotonų lazerinę skenavimo mikroskopiją.
Kaip membranos lipidai palaiko pastovią smegenų kraujotaką
Pastovios kraujotakos smegenyse palaikymas priklauso nuo preciziškai suderintų signalų tarp kraujo, kraujagyslių sienelių ir aplinkinių nervinių audinių. Svarbiausias šios kontrolės elementas yra Piezo1 — slėgį jaučiantis jonų kanalas, išreikštas kraujagyslių ląstelėse. Piezo1 atsiveria reaguodamas į mechanines jėgas, kurias sukelia besiveržiantis kraujas, ir padeda kraujagyslėms prisitaikyti tonusu bei skersmeniu.
Preklininiuose tyrimuose, paskelbtuose Proceedings of the National Academy of Sciences, Osamos Harrazo, Ph.D., vadovaujama komanda Larner medicinos koledže nustatė, kad Piezo1 aktyvumas gali tapti nekontroliuojamas, kai membranos fosfolipidas — fosfatidilinozitolis 4,5-bisfosfatas (PIP2) — yra išeikvotas. PIP2 žinomas kaip daugumos jonų kanalų ir signalinių kelių reguliatorius. Šiuo atveju PIP2 elgiasi kaip natūralus Piezo1 inhibitorius: sumažėjus PIP2 lygiui, Piezo1 tampa peraktyvus ir sutrikdo smegenų kraujotaką.
Iš laboratorijos į geresnę kraujotaką: PIP2 atkūrimas
Naudodami gyvūninius modelius, Harraz ir kolegos tikrino, ar PIP2 papildymas gali suvaldyti Piezo1 ir atkurti normalią kraujotaką. Jų rezultatai parodė, kad PIP2 atstatymas slopino perteklinį Piezo1 aktyvumą ir padėjo normalizuoti smegenų mikrovasculatūrą. Svarbu tai, kad šie pokyčiai susiję su smegenų perfuzijos rodiklių pagerėjimu — rodikliais, kurie dažnai sutrinka demencijos atvejais.
„Šis atradimas yra didelis žingsnis į priekį mūsų pastangose užkirsti kelią demencijai ir neurovaskulinėms ligoms,“ sakė Harraz. „Mes atskleidžiame sudėtingus šių žiaurių sutrikimų mechanizmus ir dabar galime pradėti galvoti, kaip šią biologiją paversti terapijomis.“
Kodėl tai svarbu Alzheimerio ligai ir artimoms demencijoms
Alzheimerio liga ir susijusios demencijos šiuo metu veikia dešimtis milijonų žmonių visame pasaulyje, o kraujagyslių disfunkcija vis labiau pripažįstama kaip reikšmingas pažinimo praradimo veiksnys. Sumažėjusi smegenų kraujotaka, sutrikęs metabolinių atliekų šalinimas ir lėtinis mikrovasculatūros pažeidimas pagreitina neuronus darančius funkcinius sutrikimus.
UVM tyrimas sujungia mechanistinę grandinę: PIP2 praradimas → nekontroliuojama Piezo1 veikla smegenų kraujagyslių ląstelėse → sutrikusi smegenų kraujotaka → galimas demencijos simptomų pasunkėjimas. Tikslindami PIP2 lygius arba Piezo1 funkciją, mokslininkai tikisi atkurti vaskuliarinį reguliavimą, kuris aprūpina smegenų audinius deguonimi ir maistinėmis medžiagomis.
Kas toliau: surišimo vietos, membranos fizika ir terapijų kūrimas
Vis dar lieka esminių neatsakytų klausimų. Harrazo laboratorija planuoja žemėlapyje tiksliai nustatyti, kaip PIP2 riboja Piezo1: ar PIP2 tiesiogiai prisijungia prie specifinių kanalo baltymų regionų, ar jis pakeičia aplinkinės membranos fizines savybes, dėl kurių kanalo pora mažiau linkusi atsiverti? Atsakymas į šiuos klausimus nukreips vaistų kūrimo strategijas — ar tai būtų molekulės, imituojančios PIP2, agentai, didinantys vietinę PIP2 gamybą, ar selektyvūs Piezo1 inhibitoriai, pritaikyti smegenų kraujagyslėms.
Ateities tyrimai taip pat nagrinės, kaip ligos procesai iš pradžių sumažina PIP2. Ar PIP2 praradimas yra uždegimo, pakitusio lipidų metabolizmo ar kitų su senėjimu susijusių patologijų pasekmė? Supratimas apie aukštesnio lygio priežastis išplės intervencijos galimybes ir gali padėti identifikuoti biomarkerius gydymo atsakui stebėti klinikiniuose tyrimuose.
Osama Harraz, Ph.D., farmacologijos docentas Larner medicinos koledže, laboratorijoje University of Vermont stebi smegenų kraujagysles per plataus lauko fluorescencinį mikroskopą.
Ekspertų įžvalga
„Lipidų ir kanalų sąveikų taikymas yra nauja sritis neurovaskulinėje medicinoje,“ sako dr. Maya Singh, neuromokslininkė, nedalyvavusi tyrime. „Jei PIP2 pakaitalas ar Piezo1 moduliacija bus saugūs ir nukreipiami į tinkamas smegenų sritis, tai galėtų papildyti amyloidui ar tau nukreiptas terapijas, išsaugodami kraujagyslinę paramą, kurios neuronams reikia.“
Atrasta yra ankstyvas, bet perspektyvus žingsnis. Jos perkėlimas į žmonių terapijas reikalauja išsamių mechanistinių tyrimų, saugumo patikrinimų ir atsargaus pristatymo sistemų projektavimo, kad būtų pasiekta smegenų mikrovasculatūra be sisteminių šalutinių poveikių. Tačiau atskleidus apčiuopiamą molekulinį kraujotakos kontrolės tašką, šie tyrimai atveria naują kryptį kovai su vaskulinėmis demencijos priežastimis.
Šaltinis: scitechdaily
Palikite komentarą