6 Minutės
Išsami retrospektyvinė Jungtinės Karalystės pirminės sveikatos priežiūros įrašų analizė rodo, kad plačiai vartojamas ir nebrangus diabeto vaistas metforminas siejamas su žymiai mažesne Long COVID (post‑COVID‑19 būklės) rizika suaugusiems, turintiems antsvorį arba nutukimą. Naudodami anonimizuotus duomenis, apimančius daugiau nei 624 308 pacientų ir maždaug 1.8 mln. sveikatos įrašų stebėjimų, tyrėjai praneša apie 64% santykinį post‑COVID būklės (PCC) rizikos sumažėjimą pacientams, kurie pradėjo vartoti metforminą netrukus po SARS‑CoV‑2 infekcijos (intention‑to‑treat hazardo santykis 0.36; 95% PI 0.32–0.41). Stebėtas vienerių metų absoliutus rizikos skirtumas buvo apie −12.58%, kas atitinka apytikslį reikalingų gydyti pacientų skaičių (NNT) apie aštuonis, kad būtų išvengtas vienas Long COVID atvejis šioje populiacijoje.
Fonas: Long COVID ir kodėl svarbios prieinamos intervencijos
Post‑COVID‑19 būklė (dažnai vadinama Long COVID arba ilgalaike COVID) apibrėžia heterogeninį simptomų rinkinį, trunkantį mėnesius po ūmios SARS‑CoV‑2 infekcijos. Pasaulio sveikatos organizacija (WHO) PCC apibrėžia kaip simptomus, trunkančius bent dvi mėnesių ir paprastai prasidedančius per tris mėnesius nuo infekcijos. Visame pasaulyje sveikatos sistemos ir toliau susiduria su reikšmingomis ligomumomis dėl ilgalaikio nuovargio, pažintinių funkcijų sutrikimų ("brain fog"), dusulio, miego sutrikimų ir plataus multisisteminių skundų spektro – kartu apimančio daugiau nei 200 praneštų simptomų tipų.
Žemos kainos ir mastu taikomos intervencijos nustatymas yra visuomenės sveikatos ir klinikinės politikos prioritetas, nes Long COVID biologija dar nėra pilnai suprasta, o gydymo galimybės ribotos. Ankstesni atsitiktinių imčių tyrimai (pvz., COVID‑OUT) rodė, kad metforminas gali sumažinti PCC dažnį kaip antrinį rezultatą žmonėms su antsvoriu ar nutukimu. Šis tyrimas išplečia šiuos signalus į realaus pasaulio aplinką, naudodamas elektroninius pirminės priežiūros įrašus ir pažangias analitines metodikas.
Tyrimo dizainas ir analizės metodika
Duomenų šaltinis ir kohortos atranka
Analizėje panaudotas UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) Aurum – pirminės priežiūros duomenų bazė, apimanti beveik ketvirtį Anglijos gyventojų. Tyrėjai atrinko suaugusius asmenis (BMI ≥ 25 kg/m²) su klinikiškai įrašyta COVID‑19 diagnoze nuo 2020 m. kovo iki 2023 m. liepos. Asmenys, kuriems prieš infekciją buvo dokumentuotas metformino ar kitų gliukozę mažinančių vaistų vartojimas arba kuriems buvo kontraindikacijų metforminui, buvo pašalinti siekiant sumažinti išankstinio vaistų poveikio kintamumą.
Stebimų duomenų imitavimas pagal tikslinį tyrimą
Imituodami atsitiktinių imčių tyrimus, tyrėjai taikė sekvencinį tikslinio tyrimo imitavimo (sequential target trial emulation) modelį su trimis pakopomis įtraukiant (diagnozė, 30 dienų po diagnozės ir 60 dienų po diagnozės). Jie palygino vienerių metų riziką (90–365 dienos po infekcijos) dėl klinikiniais kriterijais patvirtintų PCC diagnozių arba naujai įrašytų WHO sąraše nurodytų simptomų pacientams, kurie pradėjo vartoti metforminą per nustatytus langus, su tais, kurie vaisto nepradėjo. Buvo atliktos tiek intention‑to‑treat, tiek per‑protokolą analizės, o posubanalizės išskyrė rezultatus pagal amžių, lytį, KMI kategoriją ir diabeto būklę.
Rezultatai ir patikimumo patikros
Iš 624 308 tinkamų suaugusiųjų 2 976 pradėjo metforminą po infekcijos. Pagrindinė intention‑to‑treat analizė parodė hazardo santykį 0.36 (95% PI 0.32–0.41), nurodant 64% santykinį Long COVID rizikos sumažėjimą metformino pradedančiųjų grupėje. Per‑protokolo įverčiai buvo nuoseklūs (HR 0.36; 95% PI 0.33–0.41). Apsauginė asociacija išliko keliuose poskirstymuose, įskaitant laikotarpius, kai dominavo Delta ir Omicron variantai. Neigiamoji kontrolės analizė, nagrinėjusi naujai diagnozuoto vėžio riziką, neparodė apsauginio poveikio (HR 1.13), kas palaiko asociacijos specifiškumą.
Šie rezultatai atitinka maždaug 12.6 procentinio punkto absoliutų rizikos sumažėjimą per vienerius metus ir apytikslį NNT apie aštuonis antsvorio ar nutukimo turinčius suaugusius, gydomus metforminu, siekiant išvengti vieno Long COVID atvejo. Tyrimo autoriai pabrėžia, kad kadangi tai stebimasis dizainas, pranešimas rodo stiprią asociaciją, tačiau negali patvirtinti priežastinio ryšio.
Biologinis pagrindimas ir ribotumai
Metforminas yra pirmos eilės gydymas sergant 2 tipo diabetu, daugiausia žinomas dėl gliukozės mažinimo. Be gliemijos kontrolės, metforminas turi priešuždegiminių savybių ir aktyvina AMP‑aktyvuotą proteinkinazę (AMPK), ląstelės energijos jutiklį, susijusį su medžiagų apykaitos reguliavimu ir antivirusinėmis reakcijomis. Laboratoriniai tyrimai rodo, kad AMPK aktyvacija gali keisti viruso replikacijos dinamiką ir tolesnį uždegiminį signalizavimą, suteikiant pagrįstus mechanizmus apsauginiam poveikiui prieš PCC. Vis dėlto tikslios grandinės lieka tiriamos.
Pagrindiniai ribotumai yra galimas liekamasis konfondavimas, būdingas stebimamiesiems tyrimams, galimas Long COVID klaidingas klasifikavimas įprastuose įrašuose ir ribotas generalizuojamumas žmonėms, turintiems normalų kūno svorį — kohorta buvo ribota iki KMI ≥ 25 kg/m². Autoriai ragina atlikti atsitiktinių kontroliuojamų tyrimų, kad patvirtintų priežastinį ryšį ir nustatytų optimalų laiką, dozę bei pacientų atranką galimai prevencinei metformino strategijai.
Eksperto įžvalga
"Šie rezultatai yra reikšmingi, nes jie gaunami iš plataus realaus pasaulio pirminės priežiūros duomenų, o ne vienos tyrimo populiacijos," teigė dr. Emilia Hartwell, klinikinė epidemiologė ir infekcinių ligų tyrėja (fiktyvu). "Metformino pleiotropiniai poveikiai — metabolinis, priešuždegiminis ir galimai antivirusinis aktyvumas — daro jį logišku kandidatų perskyrimo tyrimams. Tačiau gydytojai neturėtų keisti praktikos remdamiesi tik stebimaisiais duomenimis; dideli atsitiktinių imčių tyrimai yra tinkamas kitas žingsnis, kad būtų patvirtintas naudos ir saugumo santykis šiai specifinei indikacijai."
Dr. Hartwell pridūrė, kad visuomenės sveikatos poveikis būtų reikšmingas, jeigu atsitiktinių imčių tyrimai patvirtintų šiuos rezultatus, nes metforminas yra nebrangus, plačiai prieinamas ir paprastai gerai toleruojamas.
Reikšmė ir tolesni veiksmai
Jeigu vėlesni atsitiktinių kontroliuojamų tyrimų rezultatai patvirtins šias asociacijas, metforminas galėtų tapti pragmatiška prevencine priemone mažinant PCC naštą žmonėms su antsvoriu ar nutukimu. Politikos formuotojai ir klinikai tuomet reikalaus gairių dėl tinkamumo kriterijų, gydymo laiko santykyje su infekcija ir nepageidaujamų reiškinių stebėjimo. Lygiagrečiai laboratoriniai tyrimai turėtų toliau tirti mechanizmus — ypač AMPK tarpininkaujamas reakcijas ir imunometabolinę moduliaciją — kad suprastų, kaip metforminas galėtų pakeisti kelią nuo ūmios infekcijos iki lėtinių post‑virusinių sindromų.
Išvados
Šis didelis JK retrospektyvinis kohortos tyrimas papildo augančius įrodymus, kad metformino pradžia netrukus po SARS‑CoV‑2 infekcijos yra susijusi su žymiai mažesne Long COVID rizika suaugusiems, turintiems antsvorį arba nutukimą. Nors asociacija yra stipri ir išlika keliuose analizės variantuose, stebimieji duomenys negali patvirtinti priežastinio ryšio. Atsitiktinių kontroliuojamų tyrimų ir mechanistinių tyrimų rezultatai yra būtini tolimesniems sprendimams dėl metformino perkategorinimo kaip ekonomiškos prevencinės strategijos nuo post‑COVID‑19 būklių.
Šaltinis: news-medical
Komentarai