6 Minutės
Nauji įrodymai sieja sucralozę su sumažėjusiu imunoterapijos efektyvumu
Pitsburgo universiteto ir UPMC Hillman Cancer Center tyrėjai praneša, kad didelis dirbtinio saldiklio sucralozės vartojimas gali pakeisti žarnyno mikrobiomą taip, kad sumažėja aminorūgšties arginino kiekis ir sutrinka T ląstelių funkcija, taip silpninant imuninės kontrolės inhibitorių veiksmingumą. Darbas, paskelbtas žurnale Cancer Discovery, derina pacientų mitybos istorijas su pelėmis atliktais eksperimentais ir parodo mechanistinį ryšį tarp sucralozės vartojimo, mikrobiomos pokyčių ir prastesnių anti-PD-1 imunoterapijos rezultatų. Svarbu, kad papildymas argininu arba jo metaboliniu pirmakursiu citrulinu atstatė imunoterapijos aktyvumą gydytoms pelėms — tai rodo galimas klinikines intervencijas.
Mokslinis fonas ir eksperimentinis požiūris
Imuninės kontrolės inhibitoriai, tokie kaip anti-PD-1, atgaivina išseksčias T ląsteles, kad jos galėtų atpažinti ir sunaikinti naviko ląsteles. T ląstelėms norint daugintis ir vykdyti citotoksines funkcijas reikalingi keli metaboliniai veiksniai; argininas yra esminė aminorūgštis šioje metabolinėje grandinėje ir yra įrodyta, kad jis palaiko antitumorines T ląstelių reakcijas.
Pitsburgo komanda sudarė klinikinius ir priešklininius metodus. Jie išanalizavo mitybos anketas iš 132 pacientų, sergančių pažengusia melanoma arba nemetastaziniu plaučių vėžiu, kuriems buvo taikyta anti-PD-1 terapija (su arba be chemoterapijos), siekdami įvertinti ryšį tarp dirbtinių saldiklių vartojimo ir gydymo rezultatų. Lygiagrečiuose pelių eksperimente buvo tiriama priežastingumo grandis: gyvūnai, kuriems buvo duodama sucralozės, parodė pakeistą žarnyno mikrobiomos sudėtį, išsiplėtė argininą skaidančių bakterijų rūšys ir buvo pastebėtas matomas arginino kiekio sumažėjimas kraujyje, naviko tarpląstelinėje skystyje ir išmatose. Funkciškai šios pelės rodė silpnesnes T ląstelių reakcijas į anti-PD-1 terapiją ir vystėsi didesni navikai bei prasčiau išliko gyvos.
Pagrindiniai atradimai ir mechanistinės įžvalgos
Tyrimo pagrindinės išvados yra trys: pirmiausia, didelis sucralozės vartojimas koreliavo su prastesniais klinikiniais atsakymais ir išgyvenamumu pacientams, gydomiems imuninės kontrolės inhibitoriais; antra, sucralozė pakeitė pelių žarnyno mikrobiomą taip, kad padidėjo mikrobinis arginino katabolizmas ir sumažėjo sisteminis arginino prieinamumas; trečia, arginino atstatymas — tiesiogiai arba per citruliną, kurį organizmas paverčia į argininą — sugrąžino T ląstelių funkciją ir atstatė anti-PD-1 efektyvumą gyvūnų modeliuose.
Pasak tyrėjų, mikrobiomos sukeltas arginino išsekimas riboja metabolinius išteklius, kurių T ląstelėms reikia veiksmingoms priešnavikinėms reakcijoms. Dėl to imunoterapijos, kurios priklauso nuo funkcionuojančių T ląstelių, gali tapti mažiau efektyvios, kai arginino lygis nukrenta žemiau kritinių ribų.
Pagrindinė autorė Abby Overacre, Ph.D., pabrėžė pacientų perspektyvą: pacientams, gaunantiems vėžio gydymą, dažnai tenka didelė gydymo našta, todėl prašyti jų visiškai atsisakyti plačiai naudojamų produktų, pavyzdžiui, dietinių gėrimų, gali būti nepraktiška. Vietoj to ji ir kolegos siūlo tikslingas mitybos strategijas — pavyzdžiui, arginino arba citrulino papildymą — kad būtų kompensuotas mikrobiomos sukeltas maistingųjų medžiagų praradimas ir tuo pačiu išsaugota pacientų gyvenimo kokybė.
Pasekmės klininei praktikai ir tyrimų dizainui
Nors žmogaus duomenys yra stebimi ir mechanistiniai darbai — priešklinikiniai, deriniai rezultatai pateisina tikslinio papildymo išbandymą kontroliuojamuose tyrimuose. Citrulino papildymas ypač domina, nes jis efektyviau didina arginino koncentraciją nei oralinis argininas ir gali apeiti kai kurias mikrobinio katabolizmo formas. Pitsburgo grupė planuoja klinikinius tyrimus, kad įvertintų, ar citrulinas gali normalizuoti arginino lygius, pertvarkyti mikrobiomos funkciją ir pagerinti imuninės kontrolės inhibitorių veikimą pacientams, vartojantiems didesnį sucralozės kiekį.
Be arginino orientuotų strategijų, šie rezultatai pabrėžia platesnį mitybos ir nenutrintų saldiklių poveikį vėžio gydymo rezultatams. Komanda taip pat planuoja tirti kitus dažnus saldiklius — įskaitant aspartamą, sachariną, ksilitolį ir steviją — kad nustatytų, ar jie taip pat trikdo mikrobines bendrijas arba imuninį metabolizmą ir tokiu būdu veikia gydymą.
Eksperto įžvalga
Dr. Maya Patel, mokslo komunikatorė, turinti imunologijos daktaro laipsnį, komentuoja: "Šis tyrimas elegantiškai sieja įprastą mitybinę ekspoziciją su konkrečiu metaboliniu kliuviniu T ląstelėms. Vertė translacinė, nes dietos keitimas daugeliui pacientų yra sudėtingas; trumpalaikis, gerai toleruojamas papildas gali būti pragmatiškas būdas išlaikyti imunoterapijos naudą, kol renkame solidesnius klinikinius įrodymus. Taip pat primena gydytojams užduoti pacientams klausimus apie nenutrintų saldiklių vartojimą planuojant vėžio gydymą."
Susijusios technologijos, diagnostika ir ateities perspektyvos
Atrasti koreliuoja su augančiu susidomėjimu mikrobioma pagrįsta onkologija: diagnostiniai testai, kurie profiliuoja žarnyno mikrobinę sudėtį ir metabolinį pajėgumą, galėtų vieną dieną identifikuoti pacientus, kuriems kyla rizika, kad gydymo atsparumą sukels mikrobinis maistingųjų medžiagų išeikvojimas. Intervencijos gali apimti tikslinius prebiotikus, specifinius probiotikus arba metabolinį papildymą aminorūgštimis, tokiomis kaip citrulinas, siekiant atstatyti imunometabolinį balansą. Be to, metabolominiai tyrimai, matuojantys cirkuliuojantį ir naviko argininą, galėtų tarnauti kaip biomarkeriai stebėti ir suasmeninti papildymo strategijas imunoterapijos metu.
Technologijų srityje pažanga šaudomu metagenomikoje ir metabolomikoje leidžia žemėlapiuoti bakterijų genus, atsakingus už arginino skilimą, ir sekti, kaip mitybos veiksniai keičia šiuos kelius. Šios priemonės padės nustatyti, kurie pacientai labiausiai pasinaudotų papildymu ir ar tam tikri mikrobiniai parašai prognozuoja gydymo atsaką.
Praktiniai patarimai ir atsargumo priemonės
Šiuo metu įrodymai neįrodo, kad sucralozė vienareikšmiškai sukelia imunoterapijos nesėkmę kiekvienam pacientui; žmogaus analizės buvo asociatyvios ir rizikingos dėl mitybos ataskaitų ribotumų. Pacientai, gydomi nuo vėžio, neturėtų keisti savo vaistų ar papildų be onkologų komandos konsultacijos. Vis dėlto tyrimas pateikia pagrindą atidžiai apsvarstyti mitybos ir mikrobiomos sąveikas vėžio priežiūroje ir pateikia pagrindimą klinikiniams tyrimams, tiriantiems citrulino ar arginino papildymą kaip priedą prie imuninės kontrolės inhibitorių.
Išvados
Pitsburgo universiteto tyrimas sieja sucralozės vartojimą su mikrobiomos sukeltu arginino išeikvojimu ir susilpnėjusia T ląstelių veikla, siūlydamas realų mechanizmą sumažintai imunoterapijos efektyvumui. Svarbu, kad negatyvūs poveikiai, pastebėti pelėse, buvo grįžtami arginino arba citrulino papildymu, o tai rodo nedelsiant išbandomą klinikinę strategiją. Jei tai bus patvirtinta klinikiniuose tyrimuose, tikslingas metabolinis papildymas gali tapti nebrangiu ir mažai rizikingu priedu prie imunoterapijos pacientams, vartojantiems dirbtinius saldiklius, tuo pačiu pabrėžiant mitybos ir mikrobiomos mokslų integracijos svarbą taikomojoje onkologijoje.
Šaltinis: sciencedaily
Komentarai