Žarnyno mikrobiomos vaidmuo didinant GLP-1 gamybą ir kovojant su nutukimu bei 2 tipo diabetu

Ozempic ir kiti panašūs vaistai kardinaliai pakeitė 2 tipo diabeto ir nutukimo gydymą, aktyvindami GLP‑1 (gliukagonui panašaus peptido‑1) kelią, taip mažindami apetitą ir pagerindami glikemijos kontrolę. Nauji Marshall universiteto laboratoriniai tyrimai rodo, kad žarnyno mikrobinės sudėties metu susidarę metabolitai, kurių pradinis šaltinis yra su maistu gaunama aminorūgštis triptofanas, gali skatinti žarnyne daugiau GLP‑1 gaminančių enteroendokrininių ląstelių (EEC) atsiradimą. Šie rezultatai išryškina mikrobinės ar mitybinės strategijos potencialą, kuris galėtų papildyti farmacinius GLP‑1 receptorių agonistus, tokius kaip semagliutidas (prekiniu pavadinimu Ozempic).

Enteroendokrininės ląstelės – tai specializuotos hormonų sekrecijos ląstelės žarnyno gleivinėje, sintezuojančios peptidinį hormoną GLP‑1, būtinaus svarbumo reguliuojant gliukozės apykaitą ir sotumo jausmą. Kai kuriomis nutukimo formomis pastebėtas sumažėjęs EEC skaičius ir sutrikusi GLP‑1 gamyba, kas rodo mechanistinį ryšį tarp žarnyno ląstelių sudėties ir medžiagų apykaitos ligų. Žarnyno mikrobioma geba metabolizuoti maisto junginius į bioaktyvias molekules, tokias kaip indolas, kurios veikia epitelinių ląstelių funkciją ir imuninį atsaką.

Marshall universiteto mokslininkai savo tyrimuose derino bandymus su graužikų modeliais ir žarnyno organoidais – trimačiais miniatiūriniais žarnyno modeliais, auginamais iš kamieninių ląstelių. Tokie metodai leido išsamiai tirti, kaip triptofano papildai ir mikrobiniai metabolitai veikia EEC diferenciaciją ir GLP‑1 gamybą kontroliuojamose aplinkose bei stebėti viso organizmo metabolinius pokyčius gyvūnuose.

Tyrimas atskleidė, kad padidinus maistinio triptofano kiekį ar veikiant žarnyno audinius indolu, pagausėjo naujų EEC, o tai lėmė padidėjusią natūralią GLP‑1 sekreciją. Tyrėjai išskyrė arilhidrokarbonų receptorių (AhR) kaip pagrindinį ląstelių receptorių, per kurį mikrobiniai triptofano metabolitai veikia EEC diferenciaciją. AhR aktyvinimas, atrodo, skatina signalizacijos kelius, lemiančius žarnyno kamieninių ląstelių virtimą EEC.

Šie rezultatai tebėra ypač reikšmingi – atkuriant ar didinant GLP‑1 gaminančių ląstelių skaičių, mikrobiniai metabolitai gali užtikrinti natūralesnį GLP‑1 signalizacijos stiprinimą nei išoriniai vaistai. „Tyrimas rodo potencialią terapinę strategiją, kai žarnyno mikroorganizmai panaudojami metabolinių rodiklių pagerinimui nutukimo atveju,“ sako Marshall universiteto biochemikas Alip Borthakur. Tyrimo autoriai taip pat pažymi, kad EEC diferenciacijos reguliavimo molekuliniai mechanizmai gali skirtis normaliomis ir nutukimo sąlygomis, pabrėždami poreikį suprasti kontekstui būdingus atsakus.

Triptofanas natūraliai aptinkamas paukštienoje, kiaušiniuose, pieno produktuose bei tam tikrose sėklose. Tyrimai leidžia manyti, kad taikant mitybos papildus, specialiai inžinerizuotus probiotikus ar metabolitų pagrindu sukurtas terapines priemones būtų galima padidinti vietinę indolo gamybą žarnyne ir skatinti GLP-1 sekreciją. Visgi tyrimų vertimas į žmonių terapiją reikalauja atidaus klinikinio testavimo, nes graužikų ir organoidų modeliai negali pilnai atkartoti žmogaus metabolizmo, šeimininko-mikrobo sąveikų ar ilgalaikio saugumo.

Tolesnių tyrimų prioritetai apima: (1) poveikio patvirtinimą žmogaus audinyje ir klinikiniuose tyrimuose; (2) tikslaus signalizacijos kelio, veikiančio po AhR aktyvavimo žmogaus EEC diferenciacijai, kartografavimą; (3) optimaliausių intervencijos būdų paiešką – mitybiniai sprendimai, probiotikų štamai ar mažų molekulių AhR moduliatoriai, kurie leistų saugiai didinti naudingo mikrobinio metabolizmo apimtis be pašalinių poveikių.

Ši kryptis susijusi su kitomis sparčiai besivystančiomis biomedicinos sritimis – mikrobiomos inžinerija, metabolomika, organoidų platformomis translaciniams tyrimams bei vaistų atradimu, nukreiptu į viduląstelinius ir ligandų aktyvinamus receptorius kaip AhR. Šių priemonių derinimas galėtų paspartinti ne vaistinių ar papildomų strategijų, skatinančių endogeninę GLP-1 gamybą, raidą.

Marshall universiteto tyrimas pateikia įtikinamų ikiklinikinių įrodymų, jog žarnyno mikrobiomos metabolitai, kilę iš triptofano turinčių produktų, gali didinti enteroendokrininių ląstelių kiekį ir GLP-1 sekreciją per AhR signalizaciją. Nors šis metodas kol kas negali visiškai pakeisti GLP-1 agonistų (pvz., semagliutidu), jis gali tapti svarbiu papildiniu arba alternatyva, išnaudojant paties organizmo hormoninį potencialą metabolinei sveikatai pagerinti. Svarbiausias kitas žingsnis – griežti žmonių tyrimai, leidžiantys įvertinti šios strategijos efektyvumą, saugumą bei optimalius taikymo būdus praktikoje.