Įsivaizduokite spyną, kurią ilgą laiką manė neturinčią rakto. Daugelį dešimtmečių mokslininkai traktavo ERG baltymą būtent taip: kaip pagrindinį daugelio prostatos vėžio atvejų skatinantį veiksnį, bet molekulę be akivaizdžios vietos, kur galėtų prisitvirtinti vaistas. Dabar Mičigano universiteto komanda rado mažą, prieinamą kišenę ERG, kuri gali pakeisti šią prielaidą.
Grafikas iliustruoja PBITE-1, pažymėtą mėlynai, sąveikaujantį su ERG.
ERG tampa vėžio kaltininku, kai susijungia su TMPRSS2, genu, aktyvuojamu vyriškųjų hormonų. TMPRSS2-ERG susiliejimas pasitaiko maždaug pusėje prostatos navikų vyrams europidinės kilmės ir padeda vėžio ląstelėms augti bei migruoti. Kadangi ERG neturi klasikinių griovelių, prie kurių prisitvirtintų įprasti mažos molekulės vaistai, ilgai jis buvo laikomas neliečiamu vaistams. Naujas tyrimas, paskelbtas Nacionalinės mokslo akademijos darbų leidinyje, ginčija tą sprendimą.
Rasti plyšį tariamai uždarytose duryse
Mokslininkai patikrino daugiau nei 1 600 cheminių struktūrų ir susiaurino pasirinkimą iki perspektyvios vedlinės molekulės. Per iteratyvią chemiją ir bandymus jie patobulino tą vedlį į PBITE-1, eksperimentinį junginį, kuris įsitvirtina ERG PNT domeino kišenėje. Šis domenas kontroliuoja, kaip ERG sąveikauja su kitais ląsteliniais partneriais, todėl jo sutrikdymas gali susilpninti ERG skatintą vėžio aktyvumą.
Ląstelių kultūrose ir laboratoriniuose žmogaus bei pelės prostatos audinio modeliuose PBITE-1 sumažino ERG skatinamas signalizacijas, sukėlė vėžio ląstelių žūtį ir sumažino invazinį elgesį. Trumpai: poveikis buvo aiškus. Išsamiau: užimdamas kišenę, PBITE-1, atrodo, destabilizuoja sąveikas, kurių reikia susiliejusiam baltymui, kad pastūmėtų vėžio ląsteles link nekontroliuojamo augimo ir plitimo.
Kodėl tai svarbu
Dauguma dabartinių prostatos vėžio terapijų taiko androgenų receptorius, baltymus, reaguojančius į testosteroną ir susijusius hormonus. Tie receptoriai gali aktyvuoti TMPRSS2 promotorių ir taip maitinti TMPRSS2-ERG susiliejimą. Hormonų blokavimo vaistai veikia, tačiau dažnai išsivysto atsparumas, o šalutiniai poveikiai gali būti sunkūs. Tiesioginis ERG inhibitorius pasiūlytų kitokį kelią: vietoje to, kad tik nutrauktumėte kurą, gydytumėte pačią varomąją jėgą.
Arul Chinnaiyan, medicinos ir mokslų daktaras, kuris prieš dešimtmečius padėjo identifikuoti originalų susiliejimą ir yra vienas iš naujo straipsnio vyresniųjų autorių, pažymi, kad rasti taikomą ERG vietą perkelia sritį nuo teorijos prie praktinės galimybės. Jis įspėja, kad PBITE-1 yra ankstyvas tyrimo įrankis, o ne baigtas vaistas. Vis dėlto tyrimas suteikia chemikams ir klinikams gairę, kaip kurti molekules, kurios specifiniu būdu taikytų susiliejimu grindžiamus navikus.
Yra ir svarbių atsargumo priemonių. PBITE-1 iki šiol parodė aktyvumą tik ikiklinikiniuose modeliuose. Saugumas, pristatymas, metabolizmas ir nepageidaujami poveikiai lieka neatsakyti klausimai. Iš rišiklio padaryti vaistą reiškia didinti veiksmingumą, užtikrinti selektyvumą ir įveikti sudėtingus klinikinius tyrimus. Tas procesas užtrunka metus. Tačiau šiandien skirtumas yra realus: ERG gali būti taikomas.
Mechanistiškai išprusę skaitytojai atpažins strateginį poslinkį. Vietoje to, kad prostatos vėžį gydytume kaip vieną ligą, tikslinės priemonės orientuojasi į molekulinius potipus. Vyrams, kurių navikuose yra TMPRSS2-ERG susiliejimas, ERG nukreipta terapija galėtų apeiti kai kurias hormoninių gydymų ribas ir praplėsti tikslinės onkologijos priemonių rinkinį.
Kas laukia toliau, galima numatyti tik tuo, kad tai nenuspėjama: vaistinė chemija, skirta optimizuoti molekulę, išplėstiniai bandymai įvairiuose ikiklinikiniuose modeliuose ir galiausiai ankstyvos fazės klinikiniai tyrimai, jei šie etapai pasiteisins. Darbas taip pat kelia klausimų, ar panašios kišenės egzistuoja ir kituose transkripcijos faktoriuose, kurie kadaise buvo laikyti neliečiamais. Jei taip, tai gali būti platesnio pokyčio vaistų atradimuose pradžia.
Pasekmės pacientams ir mokslui
Kol kas PBITE-1 yra etapo žingsnis, o ne gydymo galimybė. Vis dėlto etapai yra svarbūs: jie nukreipia pastangas, finansavimą ir mokslinę vaizduotę. Pacientams ir gydytojams, ieškantiems alternatyvų hormoninėms schemoms, ši atradimas signalizuoja apčiuopiamą naują strategiją. Paieška vaistų, galinčių prisitvirtinti prie anksčiau neprieinamų taikinių, žengė reikšmingą žingsnį pirmyn.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.