Įsivaizduokite ląstelę, kuri nenustoja veikti net kai jos kuro bakas tuščias. Tai taktinis posūkis, kurį mokslininkai ką tik panaudojo prieš vieną iš kraujo vėžio sunkiausių priešų.
Leukemija yra vėžio forma, pažeidžianti kraują ir kaulų čiulpus, kur gaminamos kraujo ląstelės. Ji paprastai sukelia nenormalių baltųjų kraujo kūnelių nekontroliuojamą augimą, kurie užstumia sveikas kraujo ląsteles ir trukdo organizmui kovoti su infekcijomis, pernešti deguonį bei užkirsti kelią kraujavimams.
Tyrėjai iš Geteborgo universiteto Švedijoje ir Case Western Reserve universiteto Klivlende sukūrė eksperimentinę terapiją, kuri nesikreipia į DNR, kad nužudytų piktybines ląsteles. Vietoje to ji sukuria metabolinį spąstą: sustabdo vėžinės ląstelės energijos gamybą, tuo pačiu užkertant kelią ląstelei sulėtinti savo aukšto vartojimo procesus, kurie paprastai taupo energiją. Rezultatas yra katastrofiškas stresas ir ląstelės žūtis.
Metabolizmą paverčiant ginklu
Ūminė mieloidinė leukemija (ŪML) progresuoja greitai ir dažnai atspari standartiniams gydymams. Naujas požiūris orientuojasi ne į genetinį kodą, o į ŪML didžiulį poreikį energijai. Strategijos epicentre yra mTOR, baltymų kompleksas, veikiantis kaip ląstelės augimo ir metabolizmo reguliatorius. Kai ištekliai gausūs, mTOR skatina ląstelę augti, dalintis ir palaikyti aukštą aktyvumo lygį. Kai ištekliai riboti, jis siunčia signalą taupyti energiją.
Komanda sukūrė mažą molekulę pavadinimu AcTor, kuri trukdo signaliniam baltymui, veikiančiam prieš mTOR. AcTor leidžia augimo signalams tęstis net kai ląstelės mitochondrijos yra sabotuojamos. Tyrėjai sujungė AcTor su ixazomibu, jau onkologijoje naudojamu proteazomų inhibitorių, kad užpultų mitochondrijų energijos gamybą ir tuo pačiu užkirstų kelią įprastam ląstelių veiklos sumažinimui.
Kaip veikia spąstai
- Ixazomibas mažina mitochondrijų funkciją ir didina metabolinį stresą.
- AcTor blokuoja stabdį, kuris įprastai sulėtintų augimą ir taupytų energiją.
- Leukeminės ląstelės, priverstos palaikyti didelio poreikio procesus be pakankamai ATP, patiria mirtiną streso atsaką.
Trumpas sakinys. Tada ilgesnis, paaiškinantis, kodėl tai svarbu: dauguma įprastinių terapijų remiasi DNR pažeidimais arba ląstelių dalijimosi greičiu, nuo kurių gali išsisukti vėžio kamieninės ląstelės, o metabolinis žlugimas taiko ląstelių išlikimo mechanizmus iš esmės kitaip.
Kombinacija buvo išbandyta laboratorinėse ŪML ląstelių eilutėse, pacientų kilmės pirminėse mėginėse ir pelių modeliuose. Rezultatai buvo žadantys: piktybiniai blastai ir retesnės leukeminės kamieninės ląstelės buvo sunaikintos. Svarbu tai, kad gydymas parodė aktyvumą prieš TP53 mutuotą ŪML, genotipą, susijusį su gydymo atsparumu ir prasta prognoze.
Idėja kilo iš bendradarbiavimo tarp biochimikės Boaz Tirosh ir kompiuterinio chemiko Leif Eriksson. Tirosh pasiūlė biologinį pagrindą ir ląstelinę logiką; Eriksson panaudojo kompiuterinį dizainą, kad sukurtų molekulę, galinčią patekti į vėžio ląsteles ir moduliuoti numatytą signalinį kelią. Jų papildančios įgūdžių srities padėjo teorinę silpną vietą paversti bandoma terapija.
Biomarkeriai ir atsparumas
Kitas naudingas atradimas atsirado iš to, kaip gydytos ląstelės reagavo molekuliniame lygyje. Ląstelės, veikiamos vaistų poros, išlaisvino ADM2 – baltymą, kurio buvimas gali reikšti, kad metabolinis puolimas yra aktyvus. Jei tai bus patvirtinta klinikiniuose tyrimuose, ADM2 galėtų tapti matuojamu biomarkeriu, padedančiu gydytojams stebėti, ar terapija pasiekia savo tikslą.
Pelių eksperimentai rodė mažesnę navikų linksmumą vystytis atsparumui. Tai negarantuoja tos pačios situacijos žmonėms, bet nurodo pranašumą: grioviant esminę funkciją, o ne taikant į vieną mutavusį baltymą, terapija gali pasiūlyti vėžio ląstelėms mažiau išsigelbėjimo kelių.
Tai vis dar ikiklinikiniai rezultatai. Sauga, doziavimas, šalutiniai poveikiai ir ilgalaikiai rezultatai lieka nežinomi iki klinikinių tyrimų. Tačiau strategija gali suteikti vilties pacientams su pasikartojančia ar refraktoria ŪML, kuriems liga sugrįžo arba neatsako į gydymą.
Ekspertės įžvalga
Dr. Maria Santos, klinikinė hematologė, nesusijusi su šiuo tyrimu, sako, kad šis darbas yra svarbus žingsnis link kraujo vėžių gydymo įvairinimo. Ji teigia: "Kreipimasis į vėžio metabolizmą nėra naujiena, bet priversti ląsteles atsidurti energetiniame paradokse yra sumanus posūkis. Jei ADM2 pasitvirtins kaip patikimas indikatorius, tai gali padaryti ankstyvos fazės tyrimus daug informatyvesnius. Vis dėlto tikras iššūkis bus duomenų iš pelių perkėlimas į pacientus."
Už ŪML ribų tyrimas signalizuoja platesnį poslinkį onkologijoje: žvelgti už genetinių pažeidimų į fiziologinius siaurakalvius, nuo kurių priklauso vėžys. Mitochondrijų funkcija, proteostazė ir maisto medžiagų jutimo keliai, tokie kaip mTOR, kartojasi pastangose kurti terapijas, kurios yra tiek selektyvios, tiek sunkiai išvengiamos navikų.
Lieka klausimų. Ar normalios, greitai besidalijančios audinių ląstelės toleruos šį dirbtinį energijos disbalansą? Ar dozę bus galima sukalibruoti taip, kad būtų tausojami kaulų čiulpai, gaminantys sveikas kraujo ląsteles? Ir svarbiausia, ar tyrėjai sugebės sukurti klinikinius tyrimus, kurie greitai identifikuotų pacientus, kuriems toks gydymas gali padėti?
Kol kas tyrimas demonstruoja įtikinamą naują kelią žudyti leukemines ląsteles manipuliuojant jų tiekimo ir poreikio pusiausvyra. Tai priminimas, kad kartais efektyviausi smūgiai išnaudoja silpnąsias vietas, kurias vėžio ląstelės atskleidžia bandydamos per greitai augti.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.