Įsivaizduokite vaistą, sukurtą nuginkluoti vėžio ląstelę, tačiau vietoje to jis paralyžiuoja sveikus audinius nuo pat pradžių. Tai mįslė, kurią MRC Medicinos mokslų laboratorijos komanda kartu su Oksfordo ir UCL kolegomis siekė išspręsti, peržiūrėdami fermentą Wee1 ir jo vietą ląstelių cikle.
Ląstelių eksperimentai atskleidė, kad vėžio terapinis taikinys Wee1 taip pat padeda sveikoms ląstelėms kopijuoti DNR, ankstesnėse studijose nepastebėta funkcija, galinti paaiškinti gydymo toksiškumą ir nurodyti saugesnes terapijas.
Iki šiol paprasta istorija skambėjo taip. Navikų slopintojas p53 yra pirmasis stabdis: jis sustabdo ciklą, kai DNR yra pažeista. Apie pusė žmogaus vėžių išjungia p53, leidžiant pažeistoms genomų kopijoms išlikti. Netekus p53, vėžio ląstelės pasikliauna atsarginiu stabdžiu — fermentu Wee1, kuris trukdo dalintis ląstelėms su pažeista DNR. Šis priklausomumas pavertė Wee1 patraukliu taikiniu vaistams, skirtoms išnaudoti vėžio specifinę silpnybę.
Žmogaus epitelio ląstelės pažymėtos Wee1 taikiniui (fosforilintas CDK; geltonai) ir DNR (mėlynai).
Kai atsarginė sistema tampa būtina
Tačiau klinikiniai Wee1 inhibitorių bandymai susidūrė su sunkumais. Pacientai patyrė toksiškų šalutinių poveikių, kuriuos klinikai sunkiai galėjo paaiškinti remdamiesi iki šiol žinomomis Wee1 funkcijomis ląstelių ciklo pabaigoje. Todėl tyrėjai uždavė paprastą, bet lemiamą klausimą: ar Wee1 gali veikti ankstyviau ir kitaip nei manyta?
Jie pradėjo nuo matematinio modelio, sudaryto iš literatūros duomenų. Modeliai gali būti grubūs įrankiai, kai juose užkoduotos prielaidos niekada nebandytos tam tikromis sąlygomis. Eksperimentai greitai atskleidė neatitikimą. Tiek sveikose, tiek vėžinėse ląstelėse Wee1 darė daugiau nei tiesiog užkirsti kelią dalijimuisi ląstelėms su pažeista DNR. Jis padėjo įjungti molekulinę mašiną, kuri pradeda DNR kopijavimą.
Konkrečiai, komanda nustatė, kad Wee1 reguliuoja baltymo naikinimo kompleksą, kuris įprastai skaido faktorius, reikalingus replikuoti. Kai Wee1 yra tinkamu laiku, jis padeda slopinti šį degradacijos kompleksą, todėl replikuojantys baltymai gali kauptis ir prasidėti DNR kopijavimas. Pašalinus Wee1 inhibitoriumi, degradacijos aparatas veikia toliau, atidėdamas arba užkertant kelią ląstelėms patekti į S fazę.
Praktinis poveikis aiškus. Greitai besidalijančios, ne vėžinės audinių rūšys, tokios kaip žarnų gleivinė ir kraujo formavimo sistema, priklauso nuo pastovaus replikacijos ritmo. Jei Wee1 inhibitoriai neleidžia šioms ląstelėms net pradėti DNR kopijavimo, audiniai sustoja. Toks sustojimas gali būti stebėtų pacientų toksiškumų priežastis.
Vaistų derinimas su tinkamais navikais
Atranka keičia požiūrį į tai, kaip reikia vertinti terapinius langus Wee1 inhibitoriams. Jei normaliems audiniams reikalingas Wee1, kad pradėtų replikaciją, tačiau kai kuriuose vėžiuose yra pokyčių, dėl kurių jie mažiau priklauso nuo degradacijos komplekso, kurį kontroliuoja Wee1, tuomet tam tikri navikai vis tiek gali būti pažeidžiami, o sveikos ląstelės apsaugotos mažesnėmis dozėmis.
Inu kitais žodžiais, ne visi Wee1 taikiniai yra vienodi. Navikai su sumažinta degradacijos komplekso aktyvumu gali būti ypač priklausomi nuo Wee1 ir todėl itin jautrūs inhibitoriams. Tokių navikų atpažinimas naudojant biomarkerius leistų klinikams skirti mažesnes, selektyvesnes dozes, kurios naikintų vėžio ląsteles, tuo pačiu sumažinant šoninius pažeidimus.
"Mes įtariame, kad kai pacientai gauna Wee1 inhibitorius, normalūs greitai besidalijantys audiniai, pavyzdžiui žarnų gleivinė ir kraujo kamieninės ląstelės, yra neleidžiami pradėti DNR replikacijos," sako Alexis, MRC Medicinos mokslų laboratorijos Ląstelių ciklo kontrolės grupės vadovas. "Tos ląstelės įstringa ir negali savęs atnaujinti, ir tai galėtų paaiškinti kai kuriuos toksiškus šalutinius poveikius."
Komanda taip pat svarstė galimybę projektuoti inhibitorius, kurie apeitų Wee1 ankstyvąją ląstelių ciklo funkciją. Tai ilgesnis kelias. Blokuoti vieną molekulinę funkciją paliekant kitą nepažeistą reikalauja išskirtinės chemijos arba alternatyvių strategijų, pavyzdžiui, taikyti sąveikaujančius partnerius arba išnaudoti sintetinio letalumo ryšius, būdingus vėžio ląstelėms.
Ekspertų įžvalga
"Šis tyrimas primena, kad baltymo aktyvumo laikas gali būti toks pat svarbus kaip ir pats aktyvumas," sako dr. Maya Singh, su tyrimu nesusijusi vėžio biologė. "Vaistus, kurie taiko daugiafunkcinius fermentus, reikia vertinti per visą ląstelių ciklą. Jei praleidžiame ankstyvą vaidmenį, rizikuojame netyčiniu pakenkimu normaliems audiniams. Šių išvadų perkėlimas į protingesnį klinikinių tyrimų dizainą ir pacientų atranką pagal biomarkerius yra tinkamas kitas žingsnis."
Į priekį žengiant, tyrėjai planuoja atlikti priešklinikinės reikšmės bandymus, geriau imituojančius pacientų gydymo kontekstus, ir analizuoti mėginius iš vykstančių Wee1 inhibitorių tyrimų. Šie tyrimai galėtų patvirtinti, ar naujai identifikuota Wee1 ankstyvoji funkcija paaiškina toksiškumus ir ar biomarkeriniai metodai gali atkurti terapinį potencialą.
Ką tai reiškia vėžio terapijai
Šis darbas perkonfigūruoja Wee1 iš vėlyvojo ląstelių ciklo sargybinio į dvikryptį reguliatorių, padedantį paleisti DNR replikaciją ir tuo pačiu kontroliuojantį įėjimą į dalijimąsi. Ši dvikryptė funkcija apsunkina vaistų kūrimą, bet taip pat atveria naujas galimybes. Vietoje to, kad Wee1 inhibitoriai būtų atmesti dėl toksiškumo, kelias į priekį yra protingesnė atranka ir molekulinė tikslumo didinimas.
Gydytojams ir vaistų kūrėjams žinutė yra pragmatiška. Ieškokite pacientų pogrupių su tinkamu molekuliniu profiliu. Išbandykite žemesnes dozes arba alternatyvias moduliacijas. Ir, svarbiausia, išplėskite priešklinikinę analizę, kad būtų ištirtos tos ląstelių ciklo fazės, kurios galėjo būti nepastebėtos.
Išvados
Wee1 išlieka perspektyvus vėžio taikinys, tačiau šis tyrimas atskleidžia paslėptą trūkumą strategijoje visiškai jį slopinti. Atradus Wee1 netikėtą vaidmenį DNR kopijavimo pradžioje, tyrėjai geriau paaiškina klinikinius toksiškumus ir gali nubrėžti saugesnes, selektyvesnes terapines strategijas. Kiti žingsniai parodys, ar ši įžvalga gali virsti gydymais, kurie išpildo pažadą nekenkiantys sveikiems audiniams.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.