Įsivaizduokite širdį, kuri vis dar stipriai pumpuoja, bet elgiasi kaip kieta guminė juosta: ji išspaudžia kraują, bet sunkiai atsipalaiduoja ir prisipildo. Šis standumas yra pagrindinė priežastis beveik pusėje visų širdies nepakankamumo atvejų, būklės, kurią klinikai vadina širdies nepakankamumu su išsaugotu išstūmimo frakcija arba HFpEF. Nauji laboratoriniai darbai dabar rodo netikėtą sąjungininką: molekulę, kurią jūsų žarnos gali pagaminti po to, kai suvalgote granatų, graikinių riešutų arba tam tikrų uogų.
King’s College London tyrėjai praneša, kad urolitinas A — metabolitas, susidarantis, kai žarnyno mikroorganizmai skaido tam tikras augalines medžiagas — atstatė atsipalaidavimą inžineruotame žmogaus širdies audinyje ir sukėlė didelius patobulinimus gyvūnų HFpEF modeliuose. Pokyčiai nebuvo mažareikšmiai. Kai kuriais rodikliais širdies funkcija gydytuose eksperimentiniuose modeliuose pagerėjo iki 80 procentų, o tai buvo lemta sumažėjusių randų ir mažesnio, mažiau žalingo širdies raumens ląstelių išsiplėtimo.
Kaip dietinis metabolitas aktyvavo atsipalaidavimo kelią
Studija sutelkta į baltymų kinazę, vadinamą PKG Iα, molekulinį jungiklį, žinomą dėl kraujagyslių sveikatos skatinimo ir pagalbos širdies raumeniui atsipalaiduoti. Komanda atrado, kad urolitinas A modifikuoja konkretų aminorūgšties likutį PKG Iα, aktyvindamas kaskadą, kuri palengvina širdies gebėjimą atsipalaiduoti tarp dūžių. Galvokite apie tai kaip apie vyrių sutepimą, kurie tapo stingrūs dėl senėjimo ir streso.
Šis mechanizmas yra svarbus, nes HFpEF nėra paprastas pumpavimo sutrikimas; tai užpildymo sutrikimas. Pacientai dažnai išlaiko normalią išstūmimo frakciją, reiškiančią, kad širdis vis dar išstumia normalų kraujo dalį, tačiau skilvelių sienelės yra mažiau lankščios. Dažni veiksniai yra senėjimas, hipertenzija, nutukimas ir cukrinis diabetas — visi šie sutrikimai keičia ląstelių metabolizmą ir skatina fibrozą, randų audinio kaupimąsi, kuris sukietina širdies raumenį.
Vienas inžineruotas širdies audinys, pritvirtintas prie dviejų stulpelių. Kai audinys susitraukia, stulpeliai juda pirmyn ir atgal.
Laboratoriniai modeliai ir inžineruotas žmogaus audinys: kas pasikeitė
Tyrėjai naudojo papildomus požiūrius. HFpEF imituojančiame gyvūnų modelyje urolitino A gydymas dėlė pavedė ryškų diastolinės funkcijos pagerėjimą — fazę, kai širdis atsipalaiduoja ir prisipildo. Atsipalaidavimo rodikliai pagerėjo iki 80 procentų, palyginti su negydytais kontroliniais modeliais. Audinio lygyje gydytos širdys rodė mažiau fibrozių ir mažesnes, sveikesnes kardiomiocitės.
Siekiant priartinti rezultatus prie pacientų, komanda taip pat taikė urolitiną A ant iš kamieninių ląstelių išvesto inžineruoto žmogaus širdies audinio. Tokie audiniai geriau atitiko žmogaus širdies architektūrą nei izoliuotos ląstelės; gydomi audiniai efektyviau atsipalaidavo ir parodė funkcinius pagerinimus, atitinkančus gyvūnų rezultatus. Šie paraleliniai rezultatai sustiprina žilė, kad urolitino A aktyvuojamas kelias yra svarbus žmogaus širdies fiziologijai.
Inžineruoti širdies audiniai, kiekvienas augintas tarp tvirtų stulpelių.
Kodėl tai gali būtī svarbu klinikinėje praktikoje
Gydymo galimybės HFpEF yra ribotos, nes liga yra heterogeninė. Vienas vaistas, pataisantis vienčią mechanizmą, gali nepadėti pacientui, kurio liga varoma kitų kelių. Urolitino A patrauklumas slypi dviejose savybėse: jis taikosi į atsipalaidavimo kelią, kuris yra centrinis HFpEF fiziologijai, ir tai yra natūralus metabolitas, turintis ankstesnių ankstyvų žmogaus saugumo duomenų.
Visgi laboratorinis efektyvumas nereiškia klinikinės naudos. Reikalingi žiudruotės tyrimai, kad patikrintų, ar geriamasis papildymas, mitybos strategijos, skatinančios urolitino A gamybą, arba sintetinių dariniai gali saugiai suteikti reikšmingų pacientų rezultatų — geresnę fizinę ištvermę, mažiau hospitalizacijų arba geresnę gyvenimo kokybę.
Gydymo galimybės lieka palyginti ribotos, nes liga gali kilti dėl kelių skirtingų priežastys, tarp kurių senatvė, aukštas kraujo spaudimas ir diabetas. Kadangi širdis gali toliau pumpuoti normaliai, bet sunkiai atsipalaiduoti ir prisipildyti, tradiciniai širdies nepakankamumo gydymo metodai yra mažiau veiksmingi. Klinikėje praktikoje gydytojai daugiausia koncentrasių valdymui esamų ligų ir gyvenimo būdų pokyčiams, pavyzdžui svorio mažinimui bei cukraus kiekio kraujyje kontrolei.
Ekspertų įžvalgos
"Naujovė šioje srityje yra dviguba," sako dr. Elise Mercer, kardiometabolinė fiziologė Europos kardiovaskulinės institucijos (komentaras pateiktas kontekstui). "Pirma, atradimas sieja žarnyno kilmės metabolitą su konkrečiu širdies signalizacijos mazgu. Antra, darbe kartu su gyvūnų modeliais naudojamas inžineruotas žmogaus audinys, kas suteikia realesnį požiūrį į translacijos potencialą. Tai nepakeičia klinikinių tyrimų, bet padidina tikimybę, kad šis kelias gali būti taikomas vaistams."
Dr Joseph Burgoyne, pagrindinis tyrimo autorius King’s College London, pažymėjo, kad HFpEF tampa vis labiau paplitusi, kai visuomenės sensta ir didėja nutukimo bei diabeto atvejai. Jis teigė, kad tyrimas identifikuoja visiškai naują terapinį taikinį ir parodo, jog urolitinas A gali aktyvuoti šį kelią, kad pagerintų širdies atsipalaidavimą ir sumažinintų ligos sunkumą, kelianči galimybę naujiems gydymo metodams, galintiems pagerinti pacientų išgyvenamumą ir gyvenimo kokybę.
Urolitinas A aktyvuoja atsipalaidavimo kelią. Susidomėjimas urolitinu A augo, nes junginys buvo siejamas su sveiku senėjimu ir mitochondrijų funkcija, procesu, kurio metu ląstelės gamina energiją.
Apribojimai ir tolesnis kelias
Kelios pastabos mažina per didelį entuziazmą. Žarnyno mikrobiomos skiriasi tarp asmenų, ir gebėjimas gaminti urolitiną A iš dietinių pirmtakų nevienodas. Tai reiškia, kad vien tik granatų valgymas nebus patikimas būdas pasiekti terapinius kiekius kiekvienam asmeniui. Tyrimo autoriai aiškiai perspėja, kad šie rezultatai nereiškia, jog pacientai turėtų save gydyti HFpEF vien tik dieta.
Be to, tikslios dozės, farmakokinetika ir ilgalaikis saugumas nuolatinio urolitino A papildymo pacientams su širdies ligomis lieka neaiškūs. Gali būti ir tam tikrų HFpEF pacientų pogrupių, kurie greičiau gautų naudą, priklausomai nuo lėšinės ligos ir molekulinių signalų. Reikalingi kruopščų suplanuoti klinikiniai tyrimai, kad šie klausimai būtų atsakyti ir kad būtų apibrėų diagnostiniai rodikliai, prognozuojantys atsaką.
Inžineruoti širdies audiniai Petri lėkštelėje po nuėmimo nuo stulpelių.
Šis darbas atveria intriguojančią kryptį: metabolitas, gaunamas iš paprastų maisto produktų, gali aktyvuoti apibrėų molekulinį kelią ir atkurti širdies atsipalaidavimą eksperimentiniuose HFpEF modeliuose. Tai perspektyvus pavyzdys, bet ne išgydymas. Tolimesnių veiksmų planas apima grieųtus klinikinius tyrimus ir, jei bus pagrindo, tikslinių molekulių, kurios nuosekliai ir saugiai aktyvuoja PKG Iα pacientams, vystymą.
Inžineruoti širdies audiniai su tirpalu.
Profesorius James Leiper, Britanijos Širdies fondo tyrimų direktorius, apibendrino atsargų optimizmą, būdingą sričiai: nors ankstyvieji tyrimai yra viltingi, nauda, matyta gyvūnų ir inžineruotame audinyje, turi būti patvirtinta žmonėse, kol bus galima teigti apie gydymo efektyvumą. Tuo tarpu subalansuota mityba ir kraujospūdžio, svorio bei cukraus kiekio kontrole lieka pagrindiniais širdies sveikatos elementais.
Dr Joseph Burgoyne yra kardiovaskulinis mokslininkas King’s College London, tyrinėjantis molekulinius procesus, reguliuojančius širdies ir kraujagyslių sveikatą. Jo tyrimai nagrinėja, kaip ląstelės reaguoja į oksidacinį stresą ir kaip šios reakcijos paveikia kraujospūdį, širdies funkciją bei kraujagyslių sveikatą, siekiant identifikuoti naujus gydymo metodus tokioms ligoms kaip hipertenzija ir širdies nepakankamumas.
Palikti komentarą
Komentarai
Komentarų dar nėra. Būkite pirmas.