Sumažėjusi suaugusiųjų neurogenezė ir depresija: perspektyvos

Lėtai tekančių naujų neuronų srautas palaiko suaugusiojo hipokampo gyvybingumą ir prisitaikomumą. Nauji tyrimai rodo, kad kai šis srautas sustoja, depresinė liga gali įsitvirtinti.

Depresija buvo susijusi su ryškiu naujų hipokampo neuronų gimimo sulėtėjimu, kartu su molekuliniais sutrikimais grandinėse, atsakingose už atmintį ir emocijas.

Kodėl svarbi nedidelė naujagimių ląstelių populiacija

Dauguma smegenų maždaug šimto milijardų neuronų susiformuoja iki gimimo. Vis dėlto hipokampas, jūrų arkliuko formos struktūra, giliai laikoma laikinojo skilties viduje, tyliai generuoja nuoseklų naujų neuronų srautą visą suaugusiųjų amžių. Kelerius dešimtmečius neuromokslininkai ginčijosi, ar ši suaugusiųjų neurogenezė turi reikšmę. Naujausia Kolumbijos universiteto Vagelos gydytojų ir chirurgų koledžo analizė pateikia atsakymą: taip, ir šis poveikis gali būti esminis, kaip kai kurie žmonės išsivysto pagrindinė depresinė liga.

Tyrėjų komanda nustatė, kad suaugusieji, kuriems diagnozuota pagrindinė depresija, turi ryškų naujų hipokampo neuronų generacijos sulėtėjimą. Šis pokytis neįvyko izoliuotai. Jis pasirodė kartu su plačiomis molekulinėmis permainomis hipokampo grandinėse, kurios užkoduoja epizodines atmintis ir suteikia joms emocinę prasmę. Trumpai tariant: smegenų gebėjimas kurti naujas atminties žymes ir atskirti jas nuo senų, emocingai įkrautų žymių, yra sutrikęs.

Modelių atskyrimas yra techninis terminas gebėjimui palaikyti panašias patirtis atmintyje atskirtas. Kai jis veikia, tylus pietus žmogus suvokia kaip unikalų įvykį; kai jis sutrinka, praeities atmetimo ar liūdesio akimirkos persipina su dabartiniais santykiais. Klinikai ilgai pastebėjo šį polinkį žmonėse su depresija, kurie dažnai lengviau prisimena neigiamas nei neutr alias ar teigiamas atsiminimus. Naujas tyrimas šį klinikinį pastebėjimą sieja su biologiniais pokyčiais pačiame hipokampe.

"Istoriškai depresija buvo laikoma neurotransmiterių trūkumo liga, ypač serotonino, tačiau dabar manome, kad depresiją lemia keli veiksniai, kurie veikia mūsų neuronų gebėjimą prisitaikyti prie streso ir besikeičiančios aplinkos," sakė Maura Dupont, psichiatrijos profesorė ir darbo vyriausioji autorė. "Neturėdami gebėjimo kurti naujus neuronus, žmonės sergantys depresija gali neturėti atsparumo tinkamai prisitaikyti prie aplinkos."

Maura Dupont

Molekuliniai parašai ir grandininis sutrikimas

Straipsnis padarė daugiau nei tik užfiksavo mažiau naujagimių neuronų. Naudodami vienaląstelinį molekulinį profiliavimą, tyrėjai atkartografavo aktyvumą beveik pusėje milijono hipokampo ląstelių, paimtų iš žmonių su depresija ir be jos netrukus po mirties. Toks mastas leido mokslininkams pamatyti, kurie genai kiekviename ląstelių tipe yra įjungti ar išjungti ir kur pakeistos ląstelės yra žinomose hipokampo keliuose.

Rezultatai buvo ypač sistemingi. Genai, susiję su sinapsių formavimu, su ląsteliniu baltymų transportavimo aparatu ir su energijos metabolizmu, visi rodė nenormalų aktyvumą. Trisynaptinis takas, pagrindinis hipokampo maršrutas, padedantis kurti emocines atmintis, rodė uždegimo ir ląstelinio streso požymius. Kitaip tariant, depresijos poveikis tęsėsi ne tik keletą naujagimių neuronų, bet ir platesnes grandines, kurios saugo ir atkuria emocingai prisodrintas epizodes.

Kai kurie paveikti genai taip pat turi genetinių variantų, anksčiau siejamų su pagrindine depresine liga, stiprinant ryšį tarp molekulinio pokytio ir ligos rizikos. Kiti rodė epigenetines permainas. Šiuo atveju epigenetika veikia kaip apšvietimo reguliatorius genų aktyvumui: gyvenimo patirtys, tokios kaip lėtinis stresas, gali sureguliuoti genų aktyvavimą aukštyn arba žemyn nekeičiant DNR sekos.

Gyvūnų tyrimai parodė, kad suaugusiųjų generuoti neuronai ypač reaguoja į naujas patirtis ir lengvai integruojasi į grandines, kurioms reikalingas plastika. Eksperimentai su pelėmis rodo, kad šios ląstelės palaiko modelių atskyrimą, o stebėjimai žmonėms, gydytiems hipokampo spinduline terapija dėl navikų — kuri pašalina vietinę neurogenezę — suteikia siūlo klinikinių paralelių. Vis dėlto tikslus priežastinis mechanizmas žmonėse išlieka aktyvių tyrimų tema.

Ką tai reiškia gydymui ir diagnostikai

Tyrimo autoriai teigia, kad depresija gali būti ne viena molekulinė būklė. Vietoj to pagrindinė depresinė liga gali apimti kelis biologinius potipius, kiekvieną apibrėžiant skirtingi ląsteliniai ir molekuliniai deficitai. Jei tokia klasifikacija pasitvirtins, ji galėtų perstumti gydymo strategiją nuo vieno universalaus požiūrio prie intervencijų, pritaikytų pagal asmens molekulinį parašą, panašiai kaip onkologija pasislinko nuo organo pagrindu žymimų diagnozių prie molekuliškai apibrėžtų vėžio tipų.

Vienas aiškus implikacija: suaugusiųjų hipokampo neurogenezės atstatymas arba stiprinimas gali būti terapinis bent jau kai kuriems pacientams. Tas atstatymas gali kilti iš vaistų, taikančių identifikuotus molekulinius programas, iš intervencijų, mažinančių uždegiminį stresą hipokampo grandinėse, arba iš elgesio metodų, žinomų, kad skatina neurogenezę, pvz., fizinis aktyvumas ir stimuliuojanti aplinka. Kiekvienas kelias reikalauja kruopščių klinikinių tyrimų.

Hipokampo ląstelių erdvinė žemėlapis atskleidžia skirtingus molekulinius parašus atminties susijusiose grandinėse, pabrėžiant pokyčius, susijusius su depresija ir sutrikusia suaugusiųjų neurogeneze.

Ekspertų įžvalga

"Mintis, kad suaugusiųjų gimę neuronai veikia kaip tam tikra biologinė nauja pradžia atmintims, padeda paaiškinti, kodėl jų netektis gali skatinti nuolatinius neigiamus mąstymo šablonus," sakė dr. Lena Torres, Kembrižo universiteto neurobiologė, nedalyvavusi tyrime. "Šis darbas papildo aukštos raiškos žemėlapį, siejantį ląstelių tipus ir molekulinius kelius su klinikine depresija. Tas žemėlapis nurodo konkrečius taikinius, kuriuos galime išbandyti translaciniuose tyrimuose."

Praktiniai žingsniai bus lėti. Ląstelių lygmens atradimų vertimas į terapijas reikalauja griežtų įrodymų, kad neurogenezės ar susijusių molekulinių programų keitimas duoda matomą klinikinę naudą. Vis dėlto genetinių, epigenetinių ir ląstelių tipo specifinių įrodymų sankirta pakelia hipotezę nuo izoliuoto stebėjimo link testuojamo modelio.

Tyrėjai ištyrė beveik pusę milijono smegenų ląstelių, derindami genų aktyvumo ir baltymų duomenis, kad priskirtų kiekvieną ląstelę hipokampo grandinei ir nustatytų, kurios ląstelės labiausiai paveiktos. Šis duomenų rinkinys sukuria išteklių, kurį kitos grupės gali naudoti tyrinėti jautrumo, atsparumo ir individualizuotų gydymo tikslų klausimus.

Išvada

Atradimas, kad suaugusiųjų neurogenezė sustoja daugeliui žmonių, sergančių pagrindine depresine liga, perkadria ilgai išlikusį klinikinį galvosūkį. Jis sieja subtilų ląstelinį deficitą su pažinimo ir emociniais simptomais, kuriuos klinikai pastebi kasdien. Platesne prasme darbas ragina galvoti apie depresiją kaip apie molekuliškai skirtingų būklių rinkinį, o ne vieningą ligą. Toks perspektyvos poslinkis gali lemti tikslesnę diagnostiką ir galiausiai gydymus, pritaikytus prie kiekvieno paciento biologinių pagrindų.

Tyrėjai siūlo tolesnius žingsnius, įskaitant longitudinalius tyrimus, kad nustatytų, ar neurogenezės pokyčiai išpreceduoja depresinius epizodus, ir intervencinius tyrimus, siekiančius išbandyti, ar priemonės, atkuriantys hipokampo plastiką, taip pat sumažina simptomus. Tokie tyrimai bus būtini pereinant nuo patrauklių koreliacinių duomenų prie terapijų, keičiančių ligos eigą.

Tyrėjai ištyrė beveik pusę milijono hipokampo ląstelių iš depresija sergančių ir nesergančių asmenų, nustatydami, kad visa grandinė kenčia nuo molekulinių pokyčių depresijos metu. Spalvoti apskritimai žymi skirtingus neuronų tipus tyrėjų ištirtame hipokampe.