Oligodendrocitai ir NRF2: naujas požiūris į smegenų senėjimą

Įsivaizduokite, kad smegenų izoliacija pradeda byrėti iš vidaus, ne todėl, kad laidai seni, o todėl, kad ląstelės, kurios turėtų prižiūrėti kabelius, pasikeitė.

Oligodendrocitai, smegenų mielino gamintojai, ilgai buvo laikomi tyliais sargais: jie apgaubia aksonus riebaliniu sluoksniu, leidžiančiu elektriniams signalams greitai keliauti didelius atstumus. Nauji tyrimai iš Edinburgo universiteto ir JK Demencijos tyrimų instituto griauna šį tvarkingą vaizdą. Vietoj to, kad vien tik saugotų nervinius tinklus, šios ląstelės su amžiumi gali pereiti į disfunkcinę būseną ir, kas netikėta, atrodo, pagreitinti kognityvinį nuosmukį.

Tyrėjai pasitelkė 1936 m. Lothian gimimo kohortą, išskirtinį šaltinį, kuris stebėjo pažinimo sugebėjimus nuo vaikystės iki aštunto dešimtmečio. Iš maždaug 1 091 pradinio dalyvio 866 grįžo testavimui po 70 metų. Ilgalaikė stebėsena leido mokslininkams atskirti žmones, kurių mąstymas lėčiau mažėjo, nuo tų, kurių kognityvinė funkcija išliko stabilesnė.

Autopsijos smegenų audinys atskleidė aiškią ir nerimą keliančią istoriją: asmenims, kuriems kognityvinė būklė greičiau blogėjo, buvo rasta mažiau didelio diametro nervinių skaidulų ir susikaupė nenormalus mielinas, ypač aplink likusius didelius aksonus. Kitaip tariant, izoliacija ne tik plonėjo, ji kaupėsi nesveikai tose vietose, kur tai labiausiai reikšminga.

Kas galėtų pakeisti prižiūrėtojų ląstelių elgesį ir paversti jas problematiškomis? Tyrėjai susitelkė į NRF2, baltymą, kuris koordinuoja ląstelių apsaugą per šimtus genų. Smegenyse tų žmonių, kuriems buvo staigesnis kognityvinis nuosmukis, oligodendrocituose pastebėtas sumažėjęs NRF2 lygis. Siekdami ištirti priežastį ir pasekmes, mokslininkai sumažino NRF2 kiekį būtent oligodendrocituose pelėse. Gyvūnai išsivystė perteklingą, netvarkingą mieliną, prarado dideles nervines skaidulas ir nerodė įprastų kognityvinių pagerėjimų, kurie paprastai atsiranda su suaugusiųjų branda.

Tai rodo, kad sumažėjusi NRF2 aktyvumas gali stumti oligodendrocitus nuo gynėjų prie prisidedančių prie amžiaus susijusio kognityvinio sutrikimo.

Yra viltingas posūkis: NRF2 nėra nepažįstamas taikinys. Vaistai, aktyvuojantys šį kelią, jau vartojami klinikinėje praktikoje tokiais susirgimais kaip išsėtinė sklerozė, o ankstesni tyrimai užuomino, kad NRF2 aktyvavimas gali pagerinti pažinimą išsėtinės sklerozės pacientams. Tai atveria tikėtiną kelią pernaudoti NRF2 moduliuojančias terapijas arba kurti naujas, skirtas atkurti sveiką oligodendrocitų funkciją vyresniems suaugusiems.

Tyrėjai, atlikę studiją, pabrėžia požiūrio pasikeitimą į šias glijines ląsteles. Anksčiau laikytos vienareikšmiškai naudingomis, oligodendrocitai tam tikrų molekulinių veiksnių poveikyje gali skatinti būtent tą nuosmukį, kurio turėjo išvengti. Tolimesni žingsniai pareikalaus atsargaus darbo: išsiaiškinti, kada ir kaip sugrąžinti NRF2 pusiausvyrą be nenorimų šalutinių poveikių.

Kol kas atradimas perramsto gerai pažįstamą problemą. Kognityvinis senėjimas gali būti ne tik susijęs su neuronų netekimu ar plokštelėmis ir susivėlimais; istorija apima ir ląsteles, apvyniojančias mūsų nervinius laidus bei molekulinius jungiklius, kurie jas prižiūri. Jei terapijos sugebės atkurti tą pusiausvyrą, ateinančios dešimtmečiai gali atrodyti labai kitaip senstančiam protui.