Ultragarso mikroputos ir mikroRNR: ataka glioblastomai

Jie nukreipė garso impulsus į kaukolę. Mažyčiai burbuliukai atsakė. Nanodalelės praslydo. Tai, kas laboratorijoje atrodė kaip mokslinė fantastika, dabar skamba kaip tikslus planas įveikti vieną griežčiausių biologijos užraktų, kraujo-smegenų barjerą.

Nauja pristatymo strategija naudoja ultragarso bangas, mikroputas ir nanodaleles mikroRNR pernešimui į smegenis. Ankstyvi duomenys rodo, kad ji gali vienu metu paveikti kelis glioblastomos veiksnius. 

Virdžinijos universiteto Medicinos mokyklos Rogeris Abounaderis, MD, PhD, ir kolegos nustatė „mikroRNR“, galinčias vienu metu slopinti kelis sutrikusius genus, atsakingus už glioblastomos susidarymą ir augimą.

Glioblastoma žudo klastingai. Jos ląstelės susipina su sveikais audiniais, todėl chirurgai negali pašalinti kiekvienos piktybinės gijos. Standartinė terapija pratęsia gyvenimą, bet navikas beveik visada sugrįžta. Pagrindinė priežastis nėra išradinga ląstelė, o praktiška kliūtis. Kraujo-smegenų barjeras saugo neuronus nuo toksinų ir infekcijų. Jis taip pat riboja daugeliui priešvėžinių molekulių patekimą.

Kaip garsas ir burbuliukai atveria saugomus vartus

Tyrėjų Virdžinijos universitete taikoma metodika sujungia tris komponentus: fokusuotą ultragarso bangą, mikroskopines dujų burbules ir į smegenis prasiskverbiančias nanodaleles, užpildytas mikroRNR. Vadovaujantis MRT, fokusuotas ultragarso impulsas sutelkia garso energiją milimetrų skalėje. Sušvirkštos mikroputos vibruodamos reaguoja, trumpam atlaisvindamos sandarias jungtis taikomo regiono kraujagyslėse. Per tą siaurą laiką nanodalelės gali pereiti į smegenų audinį ir pristatyti savo genetinį krovinį.

Kodėl mikroRNR? Tai trumpos RNR sekos, nekoduojančios baltymams, bet reguliuojančios genų veiklą. Viena mikroRNR gali sušvelninti kelis genus vienu metu. Sergant glioblastoma, kurią varo tinklas sutrikusių signalų, o ne vienas sulūžęs genas, toks daugiafunkcis poveikis yra patrauklus. Vietoje kelių vaistų derinio ir padidėjusios toksiškumo rizikos, vienas mikroRNR mišinys gali vienu metu nukreipti daugelį taikinių.

Virdžinijos universiteto priešklinikinėse studijose pelėms, kurioms buvo implantuotos žmogaus glioblastomos ląstelės, po MRT kontroliuojamo fokusuoto ultragarso buvo skiriamos nanodalelės su terapinėmis mikroRNR. Naviko augimas sulėtėjo. Gyvenimo trukmė pailgėjo. Rezultatai yra ankstyvi ir riboti priešklinikiniais modeliais, tačiau jie nurodo pristatymo sprendimą terapijoms, kurios iki šiol negalėjo patekti į smegenis pakankamais kiekiais.

Mokslinis pagrindas ir platesnės pasekmės

Glioblastoma yra agresyviausias pirminis suaugusiųjų smegenų vėžys ir kasmet nusineša tūkstančius gyvybių. Jos genetinė sudėtingumas trukdo kurti tikslinius vaistus. Daugelis baltymų, padedančių glioblastomai išgyventi, nėra lengvai taikomi vaistams. MikroRNR veikia aukščiau, vienu metu sumažindamos tokių problematiškų genų ekspresiją. Tai daro jas strategiškai naudingu įrankiu prieš ligą, apibrėžtą redundancija ir prisitaikymu.

Fokusuotas ultragarso metodas patrauklus, nes suteikia laiko ir erdvinę kontrolę. Kraujo-smegenų barjeras atsiveria tik kelias minutes ir tik toje vietoje, kur fokusuoja ultragarso banga. Toks tikslumas mažina nepageidaujamą poveikį ir sumažina sisteminę riziką. MRT stebėjimas prideda dar vieną saugumo sluoksnį. Tai nėra plačiajuostis, nekontroliuojamas metodas; tai tikslinė, laiku nustatyta pristatymo galimybė.

Virdžinijos universitetas turi patirties su fokusuotu ultragarso metodu ir išplėtė šį darbą per bendradarbiavimus bei centrus, skirtus tirti derinius su imunoterapija ir kitomis gydymo modalitetėmis. Potencialas siekia toliau nei glioblastoma. Bet kuri neurologinė būklė, kurios gydymą riboja molekulių pristatymas, galėtų pasinaudoti šia technologija, jei saugumas ir veiksmingumas bus patvirtinti žmonėms.

Eksperto nuomonė

Dr. Elena Morris, neuroonkologė, kuri atidžiai sekė fokusuoto ultragarso tyrimus, pateikė savo požiūrį. „Tikrasis pažangumo aspektas čia yra pristatymas. Turime daug kandidatinių molekulių, kurios žlunga, nes jos niekada nepasiekia naviko pakankamais kiekiais. Laikinas ir vietinis barjero atidarymas pakeičia problemą iš teorinės į praktinę. Tačiau veiksmingumo perkėlimas iš gyvūnų į pacientus reikalaus kruopštaus dozės valdymo, vaizdavimo ir ilgalaikių saugumo duomenų.“

Abounaderis ir jo komanda pabrėžia atsargų optimizmą. Jie pažymi, kad nors mikroRNR požiūris leidžia vienu metu taikyti kelis naviko variklius, kiekvienas naujas terapinis krovinys reikalauja atskiro įvertinimo. Saugumas, netikslingi genų poveikiai ir imuninė reakcija į pakartotinį barjero atidarymą vis dar yra neišspręsti klausimai.

Institucinė aplinka yra svarbi. Virdžinijos universiteto visapusiška vėžio programa ir jos bendradarbiavimo Fokusuoto ultragarso imunoonkologijos iniciatyva sukūrė infrastruktūrą, leidžiančią pažangias idėjas perkelti į klinikinius tyrimus. Valstijos masto klinikinių tyrimų tinklas užtikrina platesnę pacientų prieigą, kai terapijos pasiekia tą etapą. Ši technologijų, translacinės ekspertizės ir tyrimų infrastruktūros derinys pagreitina kelią nuo stalčiaus iki lovos, tačiau negarantuoja sėkmės.

Išvada

Tikslinis, trumpalaikis kraujo-smegenų barjero atidarymas naudojant fokusuotą ultragarso metodą labiau veikia kaip platforma nei galutinis sprendimas. Ji gali pernešti mikroRNR, mažas molekules ar biologinius preparatus į vietas, kurių kitaip nepasiektų. Ankstyvi gyvūnų duomenys rodo sulėtėjusį naviko augimą ir ilgesnį išgyvenamumą. Tolimesni žingsniai apima kruopščius saugumo tyrimus ir gerai suprojektuotus klinikinius tyrimus su žmonėmis, kad būtų galima patikrinti, ar šis pažadas išliks pereinant nuo modelių prie pacientų.

Pacientų šeimoms, susiduriančioms su glioblastoma, ši perspektyva gali reikšti naujas galimybes tose situacijose, kur šiandien jų labai mažai. Mokslininkams tai primena, kad kartais svarbiausias proveržis nėra vienas naujas vaistas, o geresnis būdas pristatyti tinkamą gydymą tinkamoje vietoje tinkamu metu.