6 Minutės
Įsivaizduokite tabletę, kuri tiesiogiai veikia kepenis ir žarnyną, tyliai išjungdama metabolinį jungiklį ir stebėdama, kaip kraujo riebalai mažėja. Toks pažadas dabar sukrečia kardiometabolinių tyrimų lauką po ankstyvųjų žmonių tyrimų su TLC-2716 — geriamu junginiu, kuris trumpalaikėje studijoje sumažino likutinį (remnant) cholesterolį daugiau nei 60 proc. ir trigliceridus beveik 40 proc.
Kaip mokslas atvedė prie tikslingos terapijos
Kelias prie TLC-2716 prasidėjo nuo genetikos. Mokslininkai tirinėdami didelius žmogaus duomenų rinkinius išskyrė NR1H3 geną, koduojantį kepenų X receptoriaus alfa izoformą (LXRα), kaip svarbų riebalų apdorojimo kepenyse ir žarnyne reguliatorių. Naudodami Mendelio randomizaciją — metodą, kuris panaudoja natūralią genetinę įvairovę priežastiniams ryšiams nustatyti — tyrėjai parodė, kad padidėjusi NR1H3 raiška siejasi su didesniais trigliceridų lygiais, HDL cholesterolio pokyčiais ir kepenų ligų žymenimis.
LXRα užima kontrolinį tašką riebalų sintezėje ir transportavime. Plačiai aktyvinus šį receptorių, galima suaktyvinti naudingas cholesterolio pašalinimo grandines imuninių ląstelių lygiu — tačiau tuo pačiu metu skatinama riebalų gamyba kepenyse ir žarnyne. Toks dvilypumas ilgai kėlė problemų: kaip slopinti žalingą riebalų gamybą, neatsisakant receptoriaus apsauginių funkcijų kitose audinių vietose?
Strategija čia buvo erdvinė (tissue-selective). Vietoj sistemos masto blokatoriaus mokslininkai sukūrė junginį, kurio aktyvumas ribojamas iki kepenų ir žarnyno. Preklinikiniai tyrimai graužikų modeliuose, sergančiuose žmogaus kepenų organoidais ir nepūkuotų primatų modeliuose identifikavo TLC-2716 kaip kandidatus, kuris mažino kepeninę lipogenezę, sulėtino maistinių riebalų įsisavinimą ir pagerino cirkuliuojančių lipidų šalinimą — tuo pačiu išlaikydamas LXR funkciją už šių audinių ribų.
Ši tikslinga (tissue-targeted) strategija sumažina riziką, kad visuotinis LXRα aktyvavimas sukeltų nepageidaujamą kepenų riebalų kaupimąsi ar sisteminius lipidų pokyčius. Tokia audinių selectyvumo koncepcija yra reikšminga inovacija kardiometabolinėje farmacologijoje, ypač kalbant apie naujas strategijas hipertrigliceridemijai ir MASLD (metabolinės disfunkcijos susijusiai steatozinei kepenų ligai) gydyti.
Pirmieji žmogaus tyrimai: ką parodė klinikinė studija
Randomizuotame I fazės tyrime, paskelbtame Nature Medicine, apie 100 sveikų suaugusių savanorių gavo kasdienines geriamas TLC-2716 arba placebą 14 dienų. Tyrimą vadovavo Johan Auwerx iš EPFL, o jį dalinai rėmė biotechnologijų bendrovė OrsoBio. Tyrimas buvo orientuotas į farmacokinetiką, saugumą ir trumpalaikį metabolinį poveikį.
Pirmieji rezultatai buvo įspūdingi pirmiesiems žmogaus bandymams. Aukštos dozės režimai sumažino pasninko trigliceridus iki 38,5 proc. Likutinis cholesterolis — aterogeniška frakcija, kuri lieka po valgio — sumažėjo net iki 61 proc. povalgio (postprandial) matavimuose. Dalyviai pradžioje turėjo normalias lipidų vertes ir nevartojo kitų lipidus mažinančių vaistų. Visose dozės grupėse vaistas buvo praneštas kaip saugus ir daugumoje atvejų gerai toleruojamas.
Kodėl likutinis cholesterolis yra svarbus? Nes šie lipoproteinų likučiai yra turtingi trigliceridais ir lengvai patenka į arterijų sieneles, prisidedant prie aterosklerozinės širdies ir kraujagyslių ligos (ASCVD). Be to, jie siejami su ūmine pankreatitu ir MASLD, moderniu terminu anksčiau vadintai nealkoholine riebia kepenų liga.
Gerinamojo junginio geriamasis kelias yra praktinė nauda gydyme. Kartą per parą vartojama tabletė gali supaprastinti gydymą, sumažinti išlaidas, palyginti su injekuojamais biologiniais preparatais, ir būti lengviau derinama su įprastomis lipidus mažinančiomis terapijomis, tokiomis kaip statinai, fibratai ar omega-3 preparatai.
Pasekmės, atsargumo priemonės ir tolimesnis kelias
Šie ankstyvi signalai yra skatinantys, tačiau būtina atsargiai vertinti duomenis. I fazės tyrimai yra skirti saugumo ir farmacijos parametrų įvertinimui mažose, paprastai sveikų dalyvių grupėse; jie nėra įrodymas apie ilgalaikę naudą pacientams. Tyrėjų komanda pažymi, kad metaboliniai pagerėjimai, pastebėti savanoriams su normaliomis lipidų reikšmėmis, gali būti dar ryškesni žmonėms, kuriems yra hipertrigliceridemija arba MASLD, tačiau ši hipotezė dar turi būti patikrinta didesnėse klinikinėse populiacijose.
Tolimesni žingsniai užtruks: ilgesnio laikotarpio studijos antsvorio ar nutukusių asmenų grupėse, turinčiose padidėjusius trigliceridus ir riebalinę kepenų ligą; dozės nustatymas įvairiose populacijose; bei kruopštus stebėjimas dėl bet kokių nepageidaujamų poveikių, jei molekulė išsilaisvintų iš kepenų-žarnyno kompartmento. Reguliacinė priežiūra greičiausiai orientuosis ne tik į efektyvumą svarbiuose klinikiniuose išėjimuose — mažesnį miokardo infarktų skaičių, lėtesnę kepenų ligos progresiją — bet ir į išliekamą saugumą ilgalaikėje terapijoje.
Taip pat reikės atidžiai vertinti farmakokinetiką ir metabolinius biomarkerius: ar junginys išlieka vietiškai audiniuose, kiek minimalus sisteminis poveikis, ir ar yra metabolinių šalutinių poveikių, pavyzdžiui, kepenų fermentų pokyčių, lipidų perorientavimo į kitas lipoproteinų frakcijas arba uždegiminių reakcijų modifikacijos. Klinikiniai tyrimai turės įtraukti įvairaus amžiaus, lyties ir etninių grupių atstovus, kad būtų patikimai nustatyta saugumo ir efektyvumo profilis.
Eksperto įžvalga
"TLC-2716 patrauklus dėl audinių selektyvumo," sako dr. Elena Rossi, kardiometabolinė farmacologė iš Milano universiteto. "Tikslingas LXRα veikimas tik ten, kur jis skatina žalingą riebalų gamybą, vengia grubaus visos sistemos blokavimo, kuris anksčiau sutrukdė panašias pastangas. Jei šie rezultatai pasitvirtins pacientams su dislipidemija, galėtume turėti naują geriamųjų preparatų klasę, kuri papildytų esamus vaistus, o ne juos pakeistų."
Mokslininkai pabrėžia, kad nuoseklūs metaboliniai pranašumai, stebėti žmogaus savanoriuose ir gyvūnų modeliuose, pateisina tolesnius klinikinius bandymus. Klinikams ir pacientams, susiduriančiams su augančiais MASLD atvejais ir likutinio cholesterolio skatinamu kardiovaskuliniu pavojumi, kepenų ir žarnyno orientuotas LXRα moduliatorius atveria naują požiūrį į ilgalaikį lipidų sutrikimų valdymą.
Kol kas TLC-2716 lieka eksperimentiniu junginiu. Tačiau koncepcija — audiniu selektyvus centrinio metabolinio jungiklio moduliavimas — gali pakeisti mokslininkų požiūrį į sudėtingų lipidų sutrikimų gydymą, žingsnis po žingsnio, atsargiai ir pagrįstai.
Praktiniame lygmenyje farmakoterapijos ateitis šioje srityje greičiausiai bus derinama: pacientams su dideliais trigliceridais ir padidėjusiu likutinio cholesterolio lygiu reikės individualizuotų algoritmų, kuriuose TLC-2716 arba panašūs audinių selektyvūs LXRα moduliatoriai bus derinami su statinais, fibratais ar kitomis lipidų mažinimo strategijomis siekiant sumažinti ASCVD riziką ir pagerinti kepenų aplinkos tęstinumą.
Iš techninės perspektyvos verta paminėti ir genetikos vaidmenį tokių taikinių atrankoje. NR1H3 variacijos ir LXRα signalo stiprumo tarpusavio ryšiai gali tapti biomarkeriais, leidžiančiais atrinkti pacientus, kurie tikėtina geriausiai reaguos į tokio tipo terapiją. Tai atveria kelią personalizuotai medicinai, kur genetiniai ir metaboliniai žymenys kartu nurodys optimalų gydymo pasirinkimą.
Galiausiai, sveikatos ekonomikos aspektas taip pat svarbus: geriamasis, kartą per parą vartojamas preparatas, jeigu įrodys ilgalaikį naudą ir saugumą, galėtų mažinti gydymo kaštus ir pacientų barjerus prie priežiūros, palyginti su brangiais injekuojamais biologiniais vaistais. Tai ypač aktualu šalyse, kur prieinamumas ir išlaidos yra svarbūs sveikatos sistemos iššūkiai.
Apibendrinant, TLC-2716 reprezentuoja naują kardiometabolinės farmacijos vektorių: audiniu orientuotas LXRα moduliavimas, skirtas sumažinti trigliceridus ir likutinį cholesterolį bei sumažinti su tuo susijusią ASCVD ir kepenų ligų naštą. Tolesni klinikiniai tyrimai ir ilgesnės trukmės duomenys parodys, ar pradinis optimizmas gali virsti saugia, veiksminga ir praktiška gydymo alternatyva pacientams su sudėtingomis lipidų sutrikimų formomis.
Šaltinis: sciencealert
Palikite komentarą