6 Minutės
Vašingtono universiteto Medicinos mokyklos ir Northwestern universiteto mokslininkai sukūrė intranazalinį (nosies) nanodrėkinimą, kuris pristato imuninius veiksmus stiprinantį preparatą tiesiai į smegenis ir pelėms parodė perspektyvius rezultatus prieš glioblastomą. Šis metodas naudoja inžinerines nanoskalės struktūras, skirtas aktyvuoti smegenų imuninį kelią STING, tuo pačiu sumažinant sisteminių pašalinių reiškinių riziką ir vengiant plačios, nepageidaujamos imuninės aktyvacijos.
Nanoengineered droplets and the STING switch
Gydymo pagrindas yra sferinės nukleorūgštys (SNA): labai smulkios nanodalelės su auksiniu branduoliu, apvijuotos trumpomis DNR grandinėmis. Tokios sferinės nukleorūgštys konstruojamos taip, kad aktyvuotų STING (Stimulator of Interferon Genes) kelią imuninėse ląstelėse. STING aktyvacija skatina vietinę imuninę reakciją, kuri padeda smegenims atpažinti ir užpulti navikines ląsteles — ypač svarbu „šaltoms“ navikų formoms, tokioms kaip glioblastoma, kurios dažnai išsisuka nuo imuninio stebėjimo. Be to, SNAs gali būti modifikuotos chemine ir fiziologine prasme, kad pagerintų stabilumą, audinių pasiskirstymą ir receptorinį siekimą, kas svarbu optimizuojant nanodalelių pardavimą į tikslinę smegenų zoną.
Why STING matters in glioblastoma therapy
Glioblastoma (GBM) kilusi iš astrocito tipų gliocitų yra viena agresyviausių ir mirtiniausių smegenų vėžio formų. Tradicinės imunoterapijos dažnai būna neveiksmingos, nes glioblastoma aktyviai slopina imuninę veiklą naviko mikroaplinkoje: formuojama imuninių ląstelių anergija, išskiriami imunosupresiniai citokinai ir atrenkamos fibrozinės ar mieloidinės ląstelių populiacijos, kurios slopina citotoksines T ląsteles. Aktyvuodami STING imuninėse ląstelėse šalia naviko, tyrėjai siekia „peršildyti“ arba „infiltruoti“ anksčiau „šaltą“ tumorą, paverčiant jį labiau uždegiminiu ir jautriu gydymui. STING kelias sukelia tipinių I interferonų ir kito augančio citokinų bei chemokinų išsiskyrimą, kurie pritraukia ir aktyvina antitumorines T ląsteles, natūralius žudikus ir antigenų pristatymo ląsteles.
Intranasal delivery: a direct route to the brain
Vienas iš esminių inovacijos aspektų yra pristatymo kelias. Vietoje sisteminio injekavimo tyrėjai naudojo intranazalinį — per nosį — nanodrėkinimą. Vaizdavimo metodai ir audinių analizė rodo, kad nanodalelės keliauja palei kaukolės nervų takus — pirmiausia per veido nervo šaką ir galbūt per olfaktorinį bei trigeminalinį tinklą — į smegenis, kur jos kaupiasi aplink navikui priskiriamas imuninės kilmės ląsteles. Toks tikslinis pristatymas mažina nanodalelių persiskirstymą į kitus organus ir sumažina riziką sukeldamas nepageidaujamą sisteminę imunologinę reakciją ar toksiškumą. Nosies į smegenis (nasal-to-brain) maršrutas taip pat leidžia apeiti dalį kraujagyslių-barjero (BBB) kliūčių, kurios paprastai riboja terapinių molekulių patekimą į centrinę nervų sistemą.
Pelėms skirtuose modeliuose viena ar kelios dozės intranazalinių SNA, aktyvuojančių STING, kartu su preparatais, didinančiais T ląstelių aktyvumą, visiškai išvalė navikus ir sukūrė ilgalaikę antitumorinę imunitetą. Svarbu, kad terapija selektyviai aktyvavo imuninį atsaką naviko srityje, o ne sukėlė plačiai paskleistą viso kūno uždegiminę reakciją. Tokie rezultatai rodo, kad vietinis STING aktyvavimo signalo suteikimas gali išvengti sisteminių šalutinių efektų, būdingų kai kurioms sisteminėms imunoterapijoms, pavyzdžiui, difuziniam citokinų audrai ar uždegiminiam poveikiui periferinėms organams.
From lab bench to clinical hope: implications and next steps
Alexander H. Steg, profesorė ir tyrimų vicemėgas Neurochirurgijos departamente Vašingtono universitete, apibūdino projektą kaip pastangą sukurti neinvazinį būdą aktyvuoti smegenų imuninę gynybą prieš glioblastomą. Nors gyvūnų tyrimų rezultatai yra skatinantys, Steg ir kolegos pabrėžia, kad vien tik STING aktyvacija vargu ar bus pilnas gydymas: glioblastoma naudoja daug skirtingų mechanizmų imuninei slopinimui ir atsparumui vystytis. Todėl komanda dirba toliau modifikuodama SNA platformą, kad ji galėtų vienu metu aktyvuoti kelis imuninės atpažinimo kelius, derinti STING aktyvaciją su kitais adjuvantu ar imuninės sistemos stimuliatoriais, taip pat įtraukti navikui specifinius antigenų pristatymo elementus.
Ši tyrimo publikacija PNAS leidinyje nubrėžia kelią saugesnei ir labiau fokusuotai imunoterapijai smegenų vėžiui, kurį iki šiol buvo sunku gydyti. Be glioblastomos, intranazalinio nanodelių pristatymo platforma turi potencialą būti pritaikyta kitiems neurologiniams navikams arba ligoms, kur reikia lokalizuotos imuninės modulacijos — pavyzdžiui, vietiniams metastazams, tam tikroms neurodegeneracinėms ligoms ar uždegiminėms smegenų būklėms, kur kontroliuojama vietinė imuninė reakcija gali būti naudinga.
Next challenges and technological prospects
- Translational hurdles: mastelio didinimas nanodalelių gamybai ir GMP sąlygų užtikrinimas, saugumo įvertinimas didesniuose gyvūnuose ir žmoguje, bei reguliavimo reikalavimų įvykdymas, įskaitant pradinius klinikinius patikrinimus (IND/CTA) ir klinikinių tyrimų fazių planavimą.
- Combination strategies: derinant STING aktyvuojančius nanodrėkinimus su žinomais imunoterapijos komponentais — ląstelių kontrolės taškais (checkpoint inhibitors, pvz., PD-1/PD-L1 arba CTLA-4 blokatoriais), T ląstelių stiprikliais, CAR-T ląstelių technologijomis arba tikslinės spindulinės terapijos režimais — siekiama įveikti naviko imunosupresiją ir skatinti ilgalaikę imuninę atmintį.
- Targeting precision: nosies‑į‑smegenis (nasal-to-brain) pristatymo kelių tobulinimas, įskaitant nanodalelių paviršiaus modifikacijas, ligando pridėjimą, kontūruotą dozių valdymą ir pažangias formules (pvz., gelius, depo formas), kad būtų pasiektos skirtingos naviko lokalizacijos smegenyse be reikšmingo poveikio sveikai smegenų audiniui.
Iššūkiai apima ne tik technologinius sprendimus, bet ir gilesnį biologinį supratimą apie tai, kaip STING aktyvacija veikia įvairias smegenų imuninės sistemos dalis: mikrogliją, infiltravusias makrofages, dendritines ląsteles ir adaptacinės imuninės sistemos elementus. Taip pat reikalingas kruopštus saugos stebėjimas, kad būtų išvengta per didelės interferono ar uždegiminių citokinų gamybos, sumažinant galimą neurologinę toksiškumą ar nepageidaujamus neurologinius simptomus.
Įsivaizduokime ateitį, kurioje neinvazinis nosies purškalas padeda imuninės sistemai aptikti ir eliminuoti smegenų navikus — šis tyrimas žymi svarbų žingsnį link tokios galimybės, tačiau laukia kruopštus klinikinis vystymas, plataus masto saugumo įvertinimai ir kelių komponentų derinimo strategijų optimizavimas. Mokslo ir inžinerijos sinergija, įskaitant nanotechnologijas, imuninę biologiją ir neurologiją, gali sukurti naujus gydymo standartus glioblastomai ir kitiems sudėtingiems centrinės nervų sistemos susirgimams. Tokia strategija — vietinis STING aktyvatorius per intranazalinę nanodelių platformą — pasižymi unikaliu skirtumu: ji siekia didelį lokalinį imuninį poveikį su minimaliu sisteminiu toksiškumu, o tai yra svarbi konkurencinė persvara lyginant su tradicinėmis sisteminėmis imunoterapijomis.
Šaltinis: smarti
Palikite komentarą